健康なボランティアにおける血漿および細胞内ラルテグラビルの濃度時間経過の比較

15 年も経たないうちに、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染はパンデミックのレベルに達し、後天性免疫不全症候群 (AIDS) が 190 か国以上で報告されています。 2001 年末までに、世界中で 3,000 万人以上が HIV に感染し、そのうち約 100 万人が北米に居住し、100 万人がヨーロッパに居住していました。

HIV 疾患の治療は大幅に進歩しました。 ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、HIV 感染に対する最も初期の治療介入を提供しました。 このクラスの抗レトロウイルス薬は、HIV 逆転写酵素の競合阻害と、ヌクレオシド類似体が組み込まれた新しい HIV DNA の連鎖停止によって、HIV の複製を妨害します。 その後の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤などの他の強力な薬物クラスの開発により、HIV 複製の持続的な抑制を達成できる多剤多クラスのレジメンの使用が可能になりました。 しかし、これらのクラスの薬剤に対して広範な耐性が生じており、他の強力なクラスの抗レトロウイルス療法の開発が必要となっています。

インテグラーゼ阻害剤は、新しい種類の抗レトロウイルス薬です。 これらは、ウイルス複製に必要な HIV コード化酵素である HIV インテグラーゼの触媒活性を阻害します。 インテグラーゼを阻害すると、組み込まれていない直鎖状 HIV DNA の宿主細胞ゲノムへの共有結合挿入または組み込みが防止され、HIV プロウイルスの形成が防止されます。 プロウイルスは子孫ウイルスの生成を指示するために必要であるため、組み込みを阻害するとウイルス感染の伝播が防止されます。

ラルテグラビル (RAL) は、新たに承認された HIV インテグラーゼ阻害剤です。 それはサルベージ療法で承認されており(Merck &Co Inc. 2007)、第一選択療法での期待が示されています。 ラルテグラビルは in vitro で強力です。 31 ± 20 nM の濃度では、細胞株適応型 HIV-1 変異体 H9IIIB に感染したヒト T リンパ球細胞培養物において、ウイルス拡散が 95% 阻害 (EC95) されました (未処理のウイルス感染培養物と比較して)。 さらに、6 ～ 50 nM の濃度のラルテグラビルは、逆転写酵素阻害剤に耐性のある分離株や、逆転写酵素阻害剤に耐性のある分離株を含む、HIV-1 のさまざまな一次臨床分離株に感染したマイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞の培養においてウイルス拡散を 95% 阻害しました。プロテアーゼ阻害剤。

RAL 血漿濃度は、食物摂取および UGT1A1*28 多型を制御した後でも大きく変動します。 この変動にもかかわらず、RAL は依然として有効であり、研究ではさまざまな RAL 薬物動態パラメーターと有効性の間にはほとんど相関関係がないことが示されています (Wenning, Hwang et al. 2008)。 これは、RAL 曝露は重要であるかもしれないが、血漿中濃度が RAL 曝露の最良のマーカーではない可能性があることを示唆しています。

RAL は HIV 感染細胞で効果を発揮し、HIV インテグラーゼを阻害します。 したがって、細胞内濃度は血漿濃度よりもはるかに有効性と相関するはずです。 RAL が HIV 感染細胞内に蓄積する可能性、または細胞内濃度の変動が少ない可能性があり、血漿濃度が変動しても RAL の有効性が持続することが説明されます。 細胞内半減期は、比較的短い血漿半減期よりも長い可能性もあります。 この情報は、細胞内ジドブジン三リン酸の半減期が血漿ジドブジンよりはるかに長いため、ジドブジンの投与量が 1 日 5 回から 2 回に変更されたのと同様に、RAL の 1 日 1 回投与を正当化するために使用できます (Barry, Khoo et al. 1996)。

細胞内ラルテグラビルの測定は、治療薬のモニタリングや薬物間相互作用の評価にも役立ちます。 例えば、リファンピンは血漿中 RAL 濃度をほぼ 50% 低下させます (Wenning, Hanley et al. 2009)。 しかし、リファンピンとの同時投与後のジドブジンに当てはまると考えられるように、細胞内濃度が維持されている場合には用量の増加は必要ない可能性があります。

私たちの知る限り、細胞内ラルテグラビルに関するデータはありません。 したがって、我々は、健康なボランティアにおける単回投与後の RAL 細胞内濃度の経時変化を測定することを目的としています。