Comparación del curso de concentración-tiempo de plasma e intracelular de raltegravir en voluntarios sanos

En menos de 15 años, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha alcanzado el nivel de una pandemia, y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ha sido reportado en más de 190 países. A fines de 2001, más de 30 millones de personas estaban infectadas con el VIH en todo el mundo, de las cuales aproximadamente un millón residía en América del Norte y un millón residía en Europa.

Se han logrado avances significativos en el tratamiento de la enfermedad del VIH. Los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos proporcionaron la primera intervención terapéutica para la infección por VIH. Esta clase de agentes antirretrovirales interfiere con la replicación del VIH mediante la inhibición competitiva de la enzima transcriptasa inversa del VIH y mediante la terminación de la cadena del nuevo ADN del VIH en el que se ha incorporado el análogo de nucleósido. El desarrollo posterior de otras clases de fármacos potentes, como los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y los inhibidores de la proteasa, ha hecho posible el uso de regímenes de múltiples fármacos y múltiples clases que pueden lograr una supresión duradera de la replicación del VIH. Sin embargo, se ha desarrollado una amplia resistencia a estas clases de fármacos, lo que hace necesario el desarrollo de otras clases potentes de terapia antirretroviral.

Los inhibidores de la integrasa son una nueva clase de fármacos antirretrovirales. Inhiben la actividad catalítica de la integrasa del VIH, una enzima codificada por el VIH que se requiere para la replicación viral. La inhibición de la integrasa evita la inserción covalente, o integración, del ADN del VIH lineal no integrado en el genoma de la célula huésped, lo que impide la formación del provirus del VIH. Se requiere que el provirus dirija la producción de la progenie del virus, por lo que la inhibición de la integración evita la propagación de la infección viral.

Raltegravir (RAL) es un inhibidor de la integrasa del VIH recientemente aprobado. Está aprobado en regímenes de rescate (Merck & Co Inc. 2007) y se muestra prometedor como tratamiento de primera línea. Raltegravir es potente in vitro; concentraciones de 31 ± 20 nM dieron como resultado una inhibición del 95 % (EC95) de la propagación viral (en relación con un cultivo infectado con virus no tratado) en cultivos de células linfoides T humanas infectadas con la variante H9IIIB del VIH-1 adaptada a la línea celular. Además, raltegravir en concentraciones de 6 a 50 nM dio como resultado una inhibición del 95% de la propagación viral en cultivos de células mononucleares de sangre periférica humana activadas por mitógenos infectadas con diversos aislados clínicos primarios de VIH-1, incluidos aislados resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa y Inhibidores de la proteasa.

Las concentraciones plasmáticas de RAL son muy variables incluso después de controlar la ingesta de alimentos y los polimorfismos UGT1A1*28. A pesar de esta variabilidad, RAL sigue siendo eficaz y los estudios han mostrado poca correlación entre varios parámetros farmacocinéticos y eficacia de RAL (Wenning, Hwang et al. 2008). Esto sugiere que aunque la exposición a RAL puede ser importante, las concentraciones plasmáticas pueden no ser el mejor marcador de exposición a RAL.

RAL ejerce sus efectos en las células infectadas por el VIH, donde inhibe la integrasa del VIH. Por lo tanto, las concentraciones intracelulares deberían correlacionarse con la eficacia mucho más que las concentraciones plasmáticas. Es posible que RAL se acumule dentro de las células infectadas por el VIH o que las concentraciones intracelulares sean menos variables, lo que explica la eficacia sostenida de RAL a pesar de las concentraciones plasmáticas variables. La vida media intracelular también podría ser más larga que la vida media plasmática relativamente corta. Esta información podría usarse para justificar la administración de RAL una vez al día, al igual que la dosis de zidovudina se cambió de cinco veces a dos veces al día porque el trifosfato de zidovudina intracelular tenía una vida media mucho más prolongada que la zidovudina en plasma (Barry, Khoo et al. 1996).

La medición de raltegravir intracelular también podría ayudar en el control de fármacos terapéuticos y en la evaluación de las interacciones farmacológicas. Por ejemplo, la rifampicina reduce la concentración plasmática de RAL en casi un 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Sin embargo, los aumentos de dosis pueden no ser necesarios si se mantienen las concentraciones intracelulares, como se cree que ocurre con la zidovudina después de la coadministración de rifampicina.

Hasta donde sabemos, no ha habido datos sobre raltegravir intracelular. Por lo tanto, nuestro objetivo es medir el curso temporal de las concentraciones intracelulares de RAL después de una dosis única en voluntarios sanos.