Jämförelse av koncentrationstidsförlopp för plasma och intracellulärt raltegravir hos friska frivilliga

På mindre än 15 år har infektion med humant immunbristvirus (HIV) nått nivån av en pandemi, och förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) har rapporterats i över 190 länder. I slutet av 2001 var mer än 30 miljoner människor infekterade med hiv världen över, varav cirka en miljon av de smittade var bosatta i Nordamerika och en miljon bosatta i Europa.

Betydande framsteg har gjorts i behandlingen av HIV-sjukdom. Nukleosid omvänt transkriptashämmare gav den tidigaste terapeutiska interventionen för HIV-infektion. Denna klass av antiretrovirala medel interfererar med replikationen av HIV genom kompetitiv hämning av HIV-omvänt transkriptasenzymet och genom kedjeterminering av nytt HIV-DNA i vilket nukleosidanalogen har inkorporerats. Efterföljande utveckling av andra potenta läkemedelsklasser, såsom icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare och proteashämmare, har möjliggjort användningen av multiläkemedel, multiklassregimer som kan uppnå varaktig suppression av HIV-replikation. Emellertid har omfattande resistens utvecklats mot dessa klasser av läkemedel, vilket nödvändiggör utvecklingen av andra potenta klasser av antiretroviral terapi.

Integrashämmarna är en ny klass av antiretrovirala läkemedel. De hämmar den katalytiska aktiviteten av HIV-integras, ett HIV-kodat enzym som krävs för viral replikation. Hämning av integras förhindrar kovalent infogning, eller integrering, av ointegrerat linjärt HIV-DNA i värdcellens genom, vilket förhindrar bildandet av HIV-proviruset. Proviruset krävs för att styra produktionen av avkommavirus, så inhibering av integration förhindrar spridning av virusinfektionen.

Raltegravir (RAL) är en nyligen godkänd hiv-integrashämmare. Det är godkänt i räddningsregimer (Merck &Co Inc. 2007) och visar lovande i första linjens terapi. Raltegravir är potent in vitro; koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterade i 95 % hämning (EC95) av virusspridning (relativt till en obehandlad virusinfekterad kultur) i humana T-lymfoida cellkulturer infekterade med den cellinjeanpassade HIV-1-varianten H9IIIB. Dessutom resulterade raltegravir i koncentrationer på 6 till 50 nM i 95 % hämning av virusspridning i kulturer av mitogenaktiverade humana perifera blodmononukleära celler infekterade med olika primära kliniska isolat av HIV-1, inklusive isolat som är resistenta mot omvänt transkriptashämmare och proteashämmare.

RAL-plasmakoncentrationer är mycket varierande även efter kontroll för födointag och UGT1A1*28 polymorfismer. Trots denna variation förblir RAL effektivt och studier har visat litet samband mellan olika farmakokinetiska parametrar för RAL och effektivitet (Wenning, Hwang et al. 2008). Detta tyder på att även om RAL-exponering kan vara viktig, kanske plasmakoncentrationer inte är den bästa markören för RAL-exponering.

RAL utövar sina effekter i de HIV-infekterade cellerna där det hämmar HIV-integraset. Därför bör intracellulära koncentrationer korrelera med effektivitet mycket mer än plasmakoncentrationer. Det är möjligt att RAL kan ackumuleras inuti HIV-infekterade celler eller att intracellulära koncentrationer kan vara mindre varierande, vilket förklarar den ihållande effekten av RAL trots varierande plasmakoncentrationer. Intracellulär halveringstid kan också vara längre än den relativt korta plasmahalveringstiden. Denna information skulle kunna användas för att motivera administrering en gång dagligen av RAL, precis som zidovudindoseringen ändrades från fem gånger till två gånger dagligen eftersom intracellulärt zidovudintrifosfat hade en mycket längre halveringstid än plasmazidovudin (Barry, Khoo et al. 1996).

Mätning av intracellulärt raltegravir kan också hjälpa till vid terapeutisk läkemedelsövervakning och bedömning av läkemedelsinteraktioner. Till exempel minskar rifampin plasmakoncentrationen av RAL med nästan 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Det kan dock hända att dosökningar inte är nödvändiga om intracellulära koncentrationer bibehålls, vilket tros vara sant för zidovudin efter samtidig administrering av rifampin.

Såvitt vi vet har det inte funnits några data om intracellulärt raltegravir. Vi strävar därför efter att mäta tidsförloppet för intracellulära RAL-koncentrationer efter en engångsdos hos friska frivilliga.