Srovnání průběhu koncentrace-čas plazmy a intracelulárního raltegraviru u zdravých dobrovolníků

Za méně než 15 let dosáhla infekce virem lidské imunodeficience (HIV) úrovně pandemie a syndrom získané imunodeficience (AIDS) byl hlášen ve více než 190 zemích. Do konce roku 2001 bylo celosvětově nakaženo virem HIV více než 30 milionů lidí, přičemž přibližně jeden milion infikovaných pobýval v Severní Americe a jeden milion v Evropě.

Významného pokroku bylo dosaženo v léčbě onemocnění HIV. Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy poskytly nejčasnější terapeutický zásah pro infekci HIV. Tato třída antiretrovirových činidel interferuje s replikací HIV kompetitivní inhibicí enzymu HIV reverzní transkriptázy a ukončením řetězce nové HIV DNA, do které byl začleněn nukleosidový analog. Následný vývoj dalších účinných tříd léčiv, jako jsou nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitory proteázy, umožnil použití vícelékových, vícetřídních režimů, které mohou dosáhnout trvalého potlačení replikace HIV. K těmto třídám léků se však vyvinula rozsáhlá rezistence, což si vyžádalo vývoj dalších účinných tříd antiretrovirové terapie.

Inhibitory integrázy jsou novou třídou antiretrovirových léků. Inhibují katalytickou aktivitu HIV integrázy, enzymu kódovaného HIV, který je nezbytný pro replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci neintegrované lineární HIV DNA do genomu hostitelské buňky a brání tvorbě proviru HIV. Provirus je vyžadován k řízení produkce potomstva viru, takže inhibice integrace zabraňuje šíření virové infekce.

Raltegravir (RAL) je nově schválený inhibitor HIV integrázy. Je schválen v záchranných režimech (Merck & Co Inc. 2007) a ukazuje se jako slibný v terapii první linie. Raltegravir je účinný in vitro; koncentrace 31 ± 20 nM vedly k 95% inhibici (EC95) šíření viru (ve srovnání s neošetřenou kulturou infikovanou virem) v kulturách lidských T-lymfoidních buněk infikovaných buněčnou linií adaptovanou HIV-1 variantou H9IIIB. Kromě toho raltegravir v koncentracích 6 až 50 nM vedl k 95% inhibici šíření viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleárních buněk periferní krve infikovaných různými primárními klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitory proteázy.

Plazmatické koncentrace RAL jsou vysoce variabilní i po kontrole příjmu potravy a polymorfismů UGT1A1*28. Navzdory této variabilitě zůstává RAL účinná a studie prokázaly malou korelaci mezi různými farmakokinetickými parametry RAL a účinností (Wenning, Hwang et al. 2008). To naznačuje, že ačkoli expozice RAL může být důležitá, plazmatické koncentrace nemusí být nejlepším ukazatelem expozice RAL.

RAL uplatňuje své účinky v buňkách infikovaných HIV, kde inhibuje integrázu HIV. Proto by intracelulární koncentrace měly korelovat s účinností mnohem více než koncentrace v plazmě. Je možné, že se RAL může akumulovat uvnitř buněk infikovaných HIV nebo že intracelulární koncentrace mohou být méně variabilní, což vysvětluje trvalou účinnost RAL navzdory proměnlivým plazmatickým koncentracím. Intracelulární poločas by také mohl být delší než relativně krátký plazmatický poločas. Tato informace by mohla být použita k odůvodnění podávání RAL jednou denně, stejně jako bylo změněno dávkování zidovudinu z pěti na dvakrát denně, protože intracelulární zidovudintrifosfát měl mnohem delší poločas než plazmatický zidovudin (Barry, Khoo et al. 1996).

Měření intracelulárního raltegraviru by také mohlo pomoci při terapeutickém monitorování léčiv a hodnocení lékových interakcí. Například rifampin snižuje plazmatickou koncentraci RAL téměř o 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Zvýšení dávky však nemusí být nutné, pokud jsou zachovány intracelulární koncentrace, jak se předpokládá u zidovudinu po současném podávání rifampinu.

Pokud je nám známo, neexistují žádné údaje o intracelulárním raltegraviru. Naším cílem je proto měřit časový průběh intracelulárních koncentrací RAL po jedné dávce u zdravých dobrovolníků.