Comparaison de l'évolution concentration-temps du plasma et du raltégravir intracellulaire chez des volontaires sains

En moins de 15 ans, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a atteint le niveau d'une pandémie et le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) a été signalé dans plus de 190 pays. À la fin de 2001, plus de 30 millions de personnes étaient infectées par le VIH dans le monde, avec environ un million de personnes infectées résidant en Amérique du Nord et un million résidant en Europe.

Des progrès significatifs ont été réalisés dans le traitement de la maladie à VIH. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont fourni la première intervention thérapeutique contre l'infection par le VIH. Cette classe d'agents antirétroviraux interfère avec la réplication du VIH par inhibition compétitive de l'enzyme transcriptase inverse du VIH et par terminaison de chaîne du nouvel ADN du VIH dans lequel l'analogue de nucléoside a été incorporé. Le développement ultérieur d'autres classes de médicaments puissants, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de la protéase, a rendu possible l'utilisation de régimes multimédicaments et multiclasses capables d'obtenir une suppression durable de la réplication du VIH. Cependant, une résistance étendue s'est développée à ces classes de médicaments, nécessitant le développement d'autres classes puissantes de thérapie antirétrovirale.

Les inhibiteurs de l'intégrase sont une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux. Ils inhibent l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, une enzyme codée par le VIH qui est nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou l'intégration, de l'ADN du VIH linéaire non intégré dans le génome de la cellule hôte, empêchant la formation du provirus du VIH. Le provirus est nécessaire pour diriger la production du virus de la descendance, de sorte que l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.

Le raltégravir (RAL) est un inhibiteur de l'intégrase du VIH nouvellement approuvé. Il est approuvé dans les régimes de sauvetage (Merck & Co Inc. 2007) et semble prometteur dans le traitement de première ligne. Le raltégravir est puissant in vitro ; des concentrations de 31 ± 20 nM ont entraîné une inhibition de 95 % (CE95) de la propagation virale (par rapport à une culture infectée par le virus non traitée) dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par le variant H9IIIB du VIH-1 adapté à la lignée cellulaire. De plus, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a entraîné une inhibition de 95 % de la propagation virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène infectées par divers isolats cliniques primaires du VIH-1, y compris des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et inhibiteurs de protéase.

Les concentrations plasmatiques du RAL sont très variables même après contrôle de la prise alimentaire et des polymorphismes UGT1A1*28. Malgré cette variabilité, le RAL reste efficace et les études ont montré peu de corrélation entre les différents paramètres pharmacocinétiques du RAL et son efficacité (Wenning, Hwang et al. 2008). Cela suggère que bien que l'exposition au RAL puisse être importante, les concentrations plasmatiques peuvent ne pas être le meilleur marqueur de l'exposition au RAL.

Le RAL exerce ses effets dans les cellules infectées par le VIH où il inhibe l'intégrase du VIH. Par conséquent, les concentrations intracellulaires devraient être beaucoup plus corrélées à l'efficacité que les concentrations plasmatiques. Il est possible que le RAL s'accumule à l'intérieur des cellules infectées par le VIH ou que les concentrations intracellulaires soient moins variables, expliquant l'efficacité soutenue du RAL malgré des concentrations plasmatiques variables. La demi-vie intracellulaire pourrait également être plus longue que la demi-vie plasmatique relativement courte. Cette information pourrait être utilisée pour justifier l'administration une fois par jour de RAL, tout comme la posologie de la zidovudine est passée de cinq à deux fois par jour car le triphosphate de zidovudine intracellulaire avait une demi-vie beaucoup plus longue que la zidovudine plasmatique (Barry, Khoo et al. 1996).

La mesure du raltégravir intracellulaire pourrait également contribuer au suivi thérapeutique des médicaments et à l'évaluation des interactions médicamenteuses. Par exemple, la rifampicine réduit la concentration plasmatique du RAL de près de 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Cependant, des augmentations de dose peuvent ne pas être nécessaires si les concentrations intracellulaires sont maintenues, comme on pense que c'est le cas pour la zidovudine après co-administration de rifampicine.

À notre connaissance, il n'y a pas de données sur le raltégravir intracellulaire. Nous visons donc à mesurer l'évolution dans le temps des concentrations intracellulaires de RAL après une dose unique chez des volontaires sains.