Porównanie przebiegu stężenie-czas osocza i wewnątrzkomórkowego raltegrawiru u zdrowych ochotników

W ciągu mniej niż 15 lat zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) osiągnęło poziom pandemii, a zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) odnotowano w ponad 190 krajach. Do końca 2001 roku ponad 30 milionów ludzi na całym świecie było zarażonych wirusem HIV, z czego około milion mieszkało w Ameryce Północnej, a milion w Europie.

Poczyniono znaczne postępy w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy zapewniły najwcześniejszą interwencję terapeutyczną w zakażeniu wirusem HIV. Ta klasa leków przeciwretrowirusowych zakłóca replikację wirusa HIV poprzez kompetycyjne hamowanie enzymu odwrotnej transkryptazy wirusa HIV oraz terminację łańcucha nowego DNA wirusa HIV, do którego włączono analog nukleozydu. Późniejszy rozwój innych silnych klas leków, takich jak nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory proteazy, umożliwił zastosowanie wielolekowych, wieloklasowych schematów, które mogą osiągnąć trwałą supresję replikacji HIV. Jednak na te klasy leków rozwinęła się rozległa oporność, co wymaga opracowania innych silnych klas terapii przeciwretrowirusowej.

Inhibitory integrazy to nowa klasa leków przeciwretrowirusowych. Hamują aktywność katalityczną integrazy HIV, enzymu kodowanego przez HIV, który jest niezbędny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega kowalencyjnej insercji lub integracji niezintegrowanego liniowego DNA HIV do genomu komórki gospodarza, zapobiegając powstawaniu prowirusa HIV. Prowirus jest wymagany do kierowania produkcją wirusa potomnego, więc hamowanie integracji zapobiega rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej.

Raltegrawir (RAL) jest nowo zarejestrowanym inhibitorem integrazy wirusa HIV. Jest zatwierdzony w schematach ratunkowych (Merck & Co Inc. 2007) i jest obiecujący w terapii pierwszego rzutu. Raltegrawir jest silny in vitro; stężenia 31 ± 20 nM spowodowały 95% zahamowanie (EC95) rozprzestrzeniania się wirusa (w stosunku do nietraktowanej hodowli zakażonej wirusem) w hodowlach ludzkich limfocytów T zakażonych wariantem H9IIIB HIV-1 przystosowanym do linii komórkowej. Ponadto raltegrawir w stężeniach od 6 do 50 nM powodował 95% zahamowanie rozprzestrzeniania się wirusa w hodowlach ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej aktywowanych mitogenem zakażonych różnymi, pierwotnymi klinicznymi izolatami wirusa HIV-1, w tym izolatami opornymi na inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory proteazy.

Stężenia RAL w osoczu są bardzo zmienne, nawet po uwzględnieniu spożycia pokarmu i polimorfizmów UGT1A1*28. Pomimo tej zmienności, RAL pozostaje skuteczny, a badania wykazały niewielką korelację między różnymi parametrami farmakokinetycznymi RAL a skutecznością (Wenning, Hwang i in. 2008). Sugeruje to, że chociaż ekspozycja na RAL może być ważna, stężenia w osoczu mogą nie być najlepszym wskaźnikiem ekspozycji na RAL.

RAL wywiera swoje działanie w komórkach zakażonych HIV, gdzie hamuje integrazę HIV. Dlatego stężenia wewnątrzkomórkowe powinny korelować ze skutecznością znacznie bardziej niż stężenia w osoczu. Możliwe, że RAL może gromadzić się w komórkach zakażonych wirusem HIV lub że stężenia wewnątrzkomórkowe mogą być mniej zmienne, co wyjaśnia stałą skuteczność RAL pomimo zmiennych stężeń w osoczu. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania może być również dłuższy niż stosunkowo krótki okres półtrwania w osoczu. Informacje te można wykorzystać do uzasadnienia podawania RAL raz dziennie, podobnie jak dawkowanie zydowudyny zmieniono z pięciu na dwa razy dziennie, ponieważ wewnątrzkomórkowy trifosforan zydowudyny miał znacznie dłuższy okres półtrwania niż zydowudyna w osoczu (Barry, Khoo i in. 1996).

Pomiar wewnątrzkomórkowego raltegrawiru może również pomóc w terapeutycznym monitorowaniu leków i ocenie interakcji lek-lek. Na przykład ryfampicyna zmniejsza stężenie RAL w osoczu o prawie 50% (Wenning, Hanley i in. 2009). Zwiększenie dawki może jednak nie być konieczne, jeśli utrzymuje się stężenie wewnątrzkomórkowe, co uważa się za prawdziwe w przypadku zydowudyny po jednoczesnym podaniu ryfampicyny.

Według naszej wiedzy nie ma danych dotyczących wewnątrzkomórkowego raltegrawiru. Dlatego naszym celem jest zmierzenie przebiegu w czasie stężeń wewnątrzkomórkowych RAL po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom.