Сравнение динамики концентрации плазмы и внутриклеточного ралтегравира во времени у здоровых добровольцев

Менее чем за 15 лет инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) достигла уровня пандемии, а синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) зарегистрирован более чем в 190 странах. К концу 2001 года более 30 миллионов человек были инфицированы ВИЧ во всем мире, из них примерно один миллион инфицированных проживал в Северной Америке и один миллион - в Европе.

Значительные успехи были достигнуты в лечении ВИЧ-инфекции. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы обеспечили самое раннее терапевтическое вмешательство при ВИЧ-инфекции. Этот класс антиретровирусных агентов препятствует репликации ВИЧ за счет конкурентного ингибирования фермента обратной транскриптазы ВИЧ и обрыва цепи новой ДНК ВИЧ, в которую встроен аналог нуклеозида. Последующая разработка других классов сильнодействующих препаратов, таких как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы, сделала возможным использование мультилекарственных многоклассовых схем, которые могут обеспечить стойкое подавление репликации ВИЧ. Однако к этим классам препаратов развилась обширная резистентность, что потребовало разработки других сильнодействующих классов антиретровирусной терапии.

Ингибиторы интегразы представляют собой новый класс антиретровирусных препаратов. Они ингибируют каталитическую активность интегразы ВИЧ, фермента, кодируемого ВИЧ, который необходим для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентную вставку или интеграцию неинтегрированной линейной ДНК ВИЧ в геном клетки-хозяина, предотвращая образование провируса ВИЧ. Провирус необходим для управления производством потомства вируса, поэтому ингибирование интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции.

Ралтегравир (RAL) — недавно одобренный ингибитор интегразы ВИЧ. Он одобрен для использования в схемах спасения (Merck & Co Inc., 2007 г.) и показывает многообещающие результаты в терапии первой линии. Ралтегравир эффективен in vitro; концентрации 31 ± 20 нМ приводили к 95% ингибированию (EC95) распространения вируса (относительно необработанной инфицированной вирусом культуры) в культурах Т-лимфоидных клеток человека, инфицированных адаптированным к клеточной линии вариантом ВИЧ-1 H9IIIB. Кроме того, ралтегравир в концентрациях от 6 до 50 нМ приводил к 95% ингибированию распространения вируса в культурах митоген-активированных мононуклеарных клеток периферической крови человека, инфицированных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, включая изоляты, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз.

Концентрации RAL в плазме сильно варьируют даже после учета потребления пищи и полиморфизма UGT1A1*28. Несмотря на эту изменчивость, RAL остается эффективным, и исследования показали небольшую корреляцию между различными фармакокинеическими параметрами RAL и эффективностью (Wenning, Hwang et al., 2008). Это говорит о том, что, хотя воздействие RAL может быть важным, концентрации в плазме могут быть не лучшим маркером воздействия RAL.

RAL оказывает свое действие на ВИЧ-инфицированные клетки, где он ингибирует интегразу ВИЧ. Следовательно, внутриклеточные концентрации должны коррелировать с эффективностью в большей степени, чем концентрации в плазме. Возможно, RAL может накапливаться внутри ВИЧ-инфицированных клеток или что внутриклеточные концентрации могут быть менее вариабельными, что объясняет устойчивую эффективность RAL, несмотря на переменные концентрации в плазме. Внутриклеточный период полувыведения также может быть больше, чем относительно короткий период полувыведения из плазмы. Эта информация может быть использована для обоснования введения RAL один раз в день, так же как дозировка зидовудина была изменена с пяти до двух раз в день, поскольку внутриклеточный зидовудин трифосфат имел гораздо более длительный период полувыведения, чем зидовудин из плазмы (Barry, Khoo et al. 1996).

Измерение внутриклеточного уровня ралтегравира также может помочь в мониторинге терапевтических препаратов и оценке межлекарственных взаимодействий. Например, рифампин снижает концентрацию RAL в плазме почти на 50% (Wenning, Hanley et al. 2009). Однако в увеличении дозы может не быть необходимости, если внутриклеточные концентрации сохраняются, как это считается верным для зидовудина после одновременного введения рифампина.

Насколько нам известно, данных о внутриклеточном ралтегравире нет. Поэтому мы стремимся измерить временную динамику внутриклеточных концентраций RAL после однократного приема у здоровых добровольцев.