Sammenligning av konsentrasjon-tidsforløp for plasma og intracellulært raltegravir hos friske frivillige

På mindre enn 15 år har infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) nådd nivået av en pandemi, og ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) er rapportert i over 190 land. Ved utgangen av 2001 var mer enn 30 millioner mennesker smittet med HIV over hele verden, med omtrent én million av de smittede bosatt i Nord-Amerika og én million bosatt i Europa.

Det er gjort betydelige fremskritt i behandlingen av HIV-sykdom. Nukleosid revers transkriptase-hemmere ga den tidligste terapeutiske intervensjonen for HIV-infeksjon. Denne klassen av antiretrovirale midler interfererer med replikasjonen av HIV ved konkurrerende hemming av HIV-revers transkriptase-enzymet og ved kjedeterminering av nytt HIV-DNA som nukleosidanalogen er inkorporert i. Etterfølgende utvikling av andre potente medikamentklasser, som ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere og proteasehemmere, har muliggjort bruken av multimedikamenter, multiklasse-regimer som kan oppnå varig undertrykkelse av HIV-replikasjon. Imidlertid har omfattende resistens utviklet seg mot disse klassene medikamenter, noe som har nødvendiggjort utviklingen av andre potente klasser av antiretroviral terapi.

Integrasehemmere er en ny klasse antiretrovirale legemidler. De hemmer den katalytiske aktiviteten til HIV-integrase, et HIV-kodet enzym som er nødvendig for viral replikasjon. Inhibering av integrase forhindrer kovalent insersjon, eller integrasjon, av uintegrert lineært HIV-DNA inn i vertscellegenomet og forhindrer dannelsen av HIV-proviruset. Proviruset er nødvendig for å styre produksjonen av avkomsvirus, så hemming av integrasjon forhindrer spredning av virusinfeksjonen.

Raltegravir (RAL) er en nylig godkjent HIV-integrasehemmer. Det er godkjent i bergingsregimer (Merck &Co Inc. 2007) og viser lovende i førstelinjebehandling. Raltegravir er potent in vitro; konsentrasjoner på 31 ± 20 nM resulterte i 95 % inhibering (EC95) av viral spredning (i forhold til en ubehandlet virusinfisert kultur) i humane T-lymfoide cellekulturer infisert med den cellelinjetilpassede HIV-1 varianten H9IIIB. I tillegg resulterte raltegravir i konsentrasjoner på 6 til 50 nM i 95 % hemming av virusspredning i kulturer av mitogenaktiverte mononukleære humane perifere blodceller infisert med forskjellige primære kliniske isolater av HIV-1, inkludert isolater som er resistente mot revers transkriptasehemmere og proteasehemmere.

RAL plasmakonsentrasjoner er svært varierende selv etter kontroll for matinntak og UGT1A1*28 polymorfismer. Til tross for denne variasjonen forblir RAL effektiv og studier har vist liten korrelasjon mellom ulike farmakokinetiske parametre for RAL og effekt (Wenning, Hwang et al. 2008). Dette antyder at selv om RAL-eksponering kan være viktig, er det ikke sikkert at plasmakonsentrasjoner er den beste markøren for RAL-eksponering.

RAL utøver sin effekt i de HIV-infiserte cellene der den hemmer HIV-integrasen. Derfor bør intracellulære konsentrasjoner korrelere med effektivitet mye mer enn plasmakonsentrasjoner. Det er mulig at RAL kan akkumuleres inne i HIV-infiserte celler eller at intracellulære konsentrasjoner kan være mindre variable, noe som forklarer den vedvarende effekten av RAL til tross for variable plasmakonsentrasjoner. Intracellulær halveringstid kan også være lengre enn den relativt korte plasmahalveringstiden. Denne informasjonen kan brukes til å rettferdiggjøre administrering av RAL én gang daglig, akkurat som zidovudindosering ble endret fra fem ganger til to ganger daglig fordi intracellulært zidovudintrifosfat hadde en mye lengre halveringstid enn plasmazidovudin (Barry, Khoo et al. 1996).

Måling av intracellulært raltegravir kan også hjelpe til med terapeutisk medikamentovervåking og vurdering av legemiddelinteraksjoner. For eksempel reduserer rifampin plasmakonsentrasjonen av RAL med nesten 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Det kan imidlertid hende at doseøkninger ikke er nødvendig dersom intracellulære konsentrasjoner opprettholdes, slik det antas å være sant for zidovudin etter samtidig administrering av rifampin.

Så vidt vi vet har det ikke vært data om intracellulært raltegravir. Vi tar derfor sikte på å måle tidsforløpet til RAL intracellulære konsentrasjoner etter en enkelt dose hos friske frivillige.