건강한 지원자에서 혈장 및 세포내 Raltegravir의 농도-시간 경과 비교

15년이 채 안되어 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 대유행 수준에 이르렀고 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)이 190개국 이상에서 보고되었습니다. 2001년 말까지 전 세계적으로 3,000만 명 이상이 HIV에 감염되었으며, 그 중 약 100만 명은 북미에 거주하고 100만 명은 유럽에 거주합니다.

HIV 질병 치료에 상당한 발전이 있었습니다. 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제는 HIV 감염에 대한 최초의 치료 개입을 제공했습니다. 이 부류의 항레트로바이러스제는 HIV 역전사 효소의 경쟁적 억제 및 뉴클레오사이드 유사체가 통합된 새로운 HIV DNA의 사슬 종결에 의해 HIV 복제를 방해합니다. 비 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제 및 프로테아제 억제제와 같은 다른 강력한 약물 부류의 후속 개발로 인해 HIV 복제를 지속적으로 억제할 수 있는 다중 약물, 다중 부류 요법의 사용이 가능해졌습니다. 그러나 이러한 종류의 약물에 대한 광범위한 내성이 생겨 다른 강력한 종류의 항레트로바이러스 요법의 개발이 필요하게 되었습니다.

인테그라제 억제제는 새로운 계열의 항레트로바이러스 약물입니다. 그들은 바이러스 복제에 필요한 HIV 인코딩 효소인 HIV 인테그라제(HIV integrase)의 촉매 활성을 억제합니다. 인테그라제의 억제는 통합되지 않은 선형 HIV DNA가 숙주 세포 게놈으로 공유 삽입되거나 통합되는 것을 방지하여 HIV 프로바이러스의 형성을 방지합니다. 프로바이러스는 자손 바이러스의 생산을 지시하는 데 필요하므로 통합을 억제하면 바이러스 감염의 전파를 방지할 수 있습니다.

랄테그라비르(RAL)는 새로 승인된 HIV 인테그라제 억제제입니다. 구제 요법(Merck &Co Inc. 2007)에서 승인되었으며 1차 요법에서 가능성을 보여줍니다. 랄테그라비르는 시험관 내에서 강력합니다. 31 ± 20 nM의 농도는 세포주 적응된 HIV-1 변이체 H9IIIB로 감염된 인간 T-림프 세포 배양에서 바이러스 확산(미처리 바이러스 감염 배양에 비해)의 95% 억제(EC95)를 초래했습니다. 또한, 6~50nM 농도의 랄테그라비르는 역전사효소 억제제에 내성이 있는 분리주와 프로테아제 억제제.

RAL 혈장 농도는 음식 섭취와 UGT1A1*28 다형성을 통제한 후에도 매우 다양합니다. 이러한 가변성에도 불구하고 RAL은 여전히 ​​효과적이며 연구에서는 다양한 RAL 약동학 매개변수와 효능 사이에 거의 상관관계가 없음을 보여주었습니다(Wenning, Hwang et al. 2008). 이것은 RAL 노출이 중요할 수 있지만 혈장 농도가 RAL 노출의 가장 좋은 지표가 아닐 수 있음을 시사합니다.

RAL은 HIV 인테그라제를 억제하는 HIV 감염 세포에서 그 효과를 발휘합니다. 따라서 세포내 농도는 혈장 농도보다 효능과 훨씬 더 관련이 있어야 합니다. RAL이 HIV에 감염된 세포 내부에 축적될 수 있거나 세포 내 농도가 덜 가변적일 수 있어 다양한 혈장 농도에도 불구하고 RAL의 지속적인 효능을 설명할 수 있습니다. 세포내 반감기는 상대적으로 짧은 혈장 반감기보다 더 길 수도 있습니다. 세포내 지도부딘 삼인산의 반감기가 혈장 지도부딘보다 훨씬 더 길기 때문에(Barry, Khoo et al. 1996) 지도부딘 투여량이 하루 5회에서 2회로 변경된 것처럼, 이 정보는 RAL의 1일 1회 투여를 정당화하는 데 사용될 수 있습니다.

세포내 랄테그라비르의 측정은 또한 치료 약물 모니터링 및 약물-약물 상호작용 평가에 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 리팜핀은 RAL의 혈장 농도를 거의 50%까지 감소시킵니다(Wenning, Hanley et al. 2009). 그러나 리팜핀 병용투여 후 지도부딘의 경우와 같이 세포내 농도가 유지된다면 용량 증량은 필요하지 않을 수 있다.

우리가 아는 한, 세포내 raltegravir에 대한 데이터는 없습니다. 따라서 우리는 건강한 지원자에게 단일 투여 후 RAL 세포 내 농도의 시간 경과를 측정하는 것을 목표로 합니다.