Confronto del decorso concentrazione-tempo di raltegravir plasmatico e intracellulare in volontari sani

In meno di 15 anni, l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ha raggiunto il livello di una pandemia e la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) è stata segnalata in oltre 190 paesi. Alla fine del 2001, più di 30 milioni di persone erano affette da HIV in tutto il mondo, di cui circa un milione risiedeva in Nord America e un milione in Europa.

Sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento della malattia da HIV. Gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa hanno fornito il primo intervento terapeutico per l'infezione da HIV. Questa classe di agenti antiretrovirali interferisce con la replicazione dell'HIV attraverso l'inibizione competitiva dell'enzima trascrittasi inversa dell'HIV e mediante l'interruzione della catena del nuovo DNA dell'HIV in cui è stato incorporato l'analogo nucleosidico. Il successivo sviluppo di altre potenti classi di farmaci, come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e gli inibitori della proteasi, ha reso possibile l'uso di regimi multifarmaco e multiclasse che possono ottenere una soppressione duratura della replicazione dell'HIV. Tuttavia, si è sviluppata un'ampia resistenza a queste classi di farmaci, rendendo necessario lo sviluppo di altre potenti classi di terapia antiretrovirale.

Gli inibitori dell'integrasi sono una nuova classe di farmaci antiretrovirali. Inibiscono l'attività catalitica dell'integrasi dell'HIV, un enzima codificato dall'HIV necessario per la replicazione virale. L'inibizione dell'integrasi impedisce l'inserimento covalente, o l'integrazione, del DNA lineare dell'HIV non integrato nel genoma della cellula ospite, prevenendo la formazione del provirus dell'HIV. Il provirus è necessario per dirigere la produzione del virus della progenie, quindi l'inibizione dell'integrazione impedisce la propagazione dell'infezione virale.

Raltegravir (RAL) è un inibitore dell'integrasi dell'HIV recentemente approvato. È approvato nei regimi di salvataggio (Merck & Co Inc. 2007) e mostra risultati promettenti nella terapia di prima linea. Raltegravir è potente in vitro; concentrazioni di 31 ± 20 nM hanno provocato un'inibizione del 95% (EC95) della diffusione virale (rispetto a una coltura infetta da virus non trattata) in colture di cellule linfoidi T umane infettate con la variante H9IIIB dell'HIV-1 adattata alla linea cellulare. Inoltre, raltegravir a concentrazioni da 6 a 50 nM ha determinato un'inibizione del 95% della diffusione virale in colture di cellule mononucleari del sangue periferico umano attivate da mitogeni infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1, inclusi isolati resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi.

Le concentrazioni plasmatiche di RAL sono molto variabili anche dopo il controllo dell'assunzione di cibo e dei polimorfismi UGT1A1*28. Nonostante questa variabilità, RAL rimane efficace e gli studi hanno mostrato una scarsa correlazione tra i vari parametri farmacocinetici RAL e l'efficacia (Wenning, Hwang et al. 2008). Ciò suggerisce che sebbene l'esposizione RAL possa essere importante, le concentrazioni plasmatiche potrebbero non essere il miglior indicatore dell'esposizione RAL.

RAL esercita i suoi effetti nelle cellule infette da HIV dove inibisce l'integrasi dell'HIV. Pertanto le concentrazioni intracellulari dovrebbero essere correlate con l'efficacia molto più delle concentrazioni plasmatiche. È possibile che RAL possa accumularsi all'interno delle cellule infette da HIV o che le concentrazioni intracellulari possano essere meno variabili, spiegando l'efficacia sostenuta di RAL nonostante le concentrazioni plasmatiche variabili. L'emivita intracellulare potrebbe anche essere più lunga dell'emivita plasmatica relativamente breve. Queste informazioni potrebbero essere utilizzate per giustificare la somministrazione una volta al giorno di RAL, proprio come il dosaggio della zidovudina è stato modificato da cinque volte a due volte al giorno perché la zidovudina trifosfato intracellulare aveva un'emivita molto più lunga della zidovudina plasmatica (Barry, Khoo et al. 1996).

La misurazione del raltegravir intracellulare potrebbe anche aiutare nel monitoraggio terapeutico dei farmaci e nella valutazione delle interazioni farmacologiche. Ad esempio, la rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di RAL di quasi il 50% (Wenning, Hanley et al. 2009). Tuttavia, gli aumenti della dose possono non essere necessari se le concentrazioni intracellulari vengono mantenute, come si ritiene sia vero per la zidovudina dopo co-somministrazione di rifampicina.

A nostra conoscenza, non ci sono dati sul raltegravir intracellulare. Miriamo quindi a misurare l'andamento temporale delle concentrazioni intracellulari di RAL dopo una singola dose in volontari sani.