Vergleich des Konzentrations-Zeit-Verlaufs von Plasma und intrazellulärem Raltegravir bei gesunden Probanden

In weniger als 15 Jahren hat die Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) das Ausmaß einer Pandemie erreicht, und in über 190 Ländern wurde über das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) berichtet. Bis Ende 2001 waren weltweit mehr als 30 Millionen Menschen mit HIV infiziert, wobei etwa eine Million der Infizierten in Nordamerika und eine Million in Europa lebten.

Bei der Behandlung der HIV-Erkrankung wurden erhebliche Fortschritte erzielt. Die nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren stellten die früheste therapeutische Intervention bei einer HIV-Infektion dar. Diese Klasse antiretroviraler Wirkstoffe stört die Replikation von HIV durch kompetitive Hemmung des HIV-Reverse-Transkriptase-Enzyms und durch Kettenabbruch neuer HIV-DNA, in die das Nukleosidanalogon eingebaut wurde. Die anschließende Entwicklung anderer wirksamer Medikamentenklassen, wie nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren, hat die Verwendung von Multidrug- und Multiklassen-Therapien ermöglicht, mit denen eine dauerhafte Unterdrückung der HIV-Replikation erreicht werden kann. Gegen diese Arzneimittelklassen hat sich jedoch eine umfassende Resistenz entwickelt, die die Entwicklung anderer wirksamer antiretroviraler Therapieklassen erforderlich macht.

Die Integrasehemmer sind eine neue Klasse antiretroviraler Medikamente. Sie hemmen die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, eines HIV-kodierten Enzyms, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration nicht integrierter linearer HIV-DNA in das Genom der Wirtszelle und verhindert so die Bildung des HIV-Provirus. Das Provirus ist erforderlich, um die Produktion von Nachkommenviren zu steuern, sodass die Hemmung der Integration die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert.

Raltegravir (RAL) ist ein neu zugelassener HIV-Integrase-Hemmer. Es ist in Salvage-Therapien zugelassen (Merck & Co Inc. 2007) und erweist sich als vielversprechend in der Erstlinientherapie. Raltegravir ist in vitro wirksam; Konzentrationen von 31 ± 20 nM führten zu einer 95-prozentigen Hemmung (EC95) der Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kultur) in menschlichen T-Lymphoid-Zellkulturen, die mit der an die Zelllinie angepassten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren. Darüber hinaus führte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu einer 95-prozentigen Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter menschlicher mononukleärer Zellen des peripheren Blutes, die mit verschiedenen primären klinischen Isolaten von HIV-1 infiziert waren, einschließlich Isolaten, die gegen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren resistent sind Proteaseinhibitoren.

Die RAL-Plasmakonzentrationen schwanken stark, selbst nach Kontrolle der Nahrungsaufnahme und der UGT1A1*28-Polymorphismen. Trotz dieser Variabilität bleibt RAL wirksam und Studien haben eine geringe Korrelation zwischen verschiedenen pharmakokinetischen Parametern von RAL und der Wirksamkeit gezeigt (Wenning, Hwang et al. 2008). Dies deutet darauf hin, dass die RAL-Exposition zwar wichtig sein kann, die Plasmakonzentrationen jedoch möglicherweise nicht der beste Indikator für die RAL-Exposition sind.

RAL entfaltet seine Wirkung in den HIV-infizierten Zellen, wo es die HIV-Integrase hemmt. Daher sollten intrazelluläre Konzentrationen viel stärker mit der Wirksamkeit korrelieren als Plasmakonzentrationen. Es ist möglich, dass sich RAL in HIV-infizierten Zellen ansammelt oder dass die intrazellulären Konzentrationen weniger schwanken, was die anhaltende Wirksamkeit von RAL trotz schwankender Plasmakonzentrationen erklärt. Die intrazelluläre Halbwertszeit könnte auch länger sein als die relativ kurze Plasmahalbwertszeit. Diese Informationen könnten verwendet werden, um die einmal tägliche Verabreichung von RAL zu rechtfertigen, ebenso wie die Zidovudin-Dosierung von fünfmal auf zweimal täglich geändert wurde, da intrazelluläres Zidovudintriphosphat eine viel längere Halbwertszeit als Plasma-Zidovudin hatte (Barry, Khoo et al. 1996).

Die Messung von intrazellulärem Raltegravir könnte auch bei der therapeutischen Arzneimittelüberwachung und der Beurteilung von Arzneimittelwechselwirkungen hilfreich sein. Beispielsweise reduziert Rifampin die Plasmakonzentration von RAL um fast 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Dosiserhöhungen sind jedoch möglicherweise nicht erforderlich, wenn die intrazellulären Konzentrationen aufrechterhalten werden, wie dies vermutlich für Zidovudin nach gleichzeitiger Gabe von Rifampin der Fall ist.

Nach unserem Kenntnisstand liegen keine Daten zu intrazellulärem Raltegravir vor. Unser Ziel ist es daher, den zeitlichen Verlauf der intrazellulären RAL-Konzentrationen nach einer Einzeldosis bei gesunden Probanden zu messen.