Plasman ja solunsisäisen raltegraviirin keskittymisaikakurssin vertailu terveillä vapaaehtoisilla

Alle 15 vuodessa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio on saavuttanut pandemian tason, ja hankittua immuunikatooireyhtymää (AIDS) on raportoitu yli 190 maassa. Vuoden 2001 loppuun mennessä yli 30 miljoonaa ihmistä oli HIV-tartunnan saaneita maailmanlaajuisesti, noin miljoona tartunnan saaneista asuu Pohjois-Amerikassa ja miljoona asuu Euroopassa.

HIV-taudin hoidossa on edistytty merkittävästi. Nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät tarjosivat varhaisimman terapeuttisen toimenpiteen HIV-infektioon. Tämä antiretroviraalisten aineiden luokka häiritsee HIV:n replikaatiota estämällä HIV-käänteiskopioijaentsyymin kompetitiivista toimintaa ja lopettamalla uuden HIV-DNA:n ketjun, johon nukleosidianalogi on sisällytetty. Muiden tehokkaiden lääkeluokkien, kuten ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien ja proteaasi-inhibiittorien, myöhempi kehittäminen on tehnyt mahdolliseksi useiden lääkeaineiden, moniluokkaisten hoito-ohjelmien käytön, joilla voidaan saavuttaa kestävä HIV:n replikaation estäminen. Näille lääkeluokille on kuitenkin kehittynyt laaja resistenssi, mikä edellyttää muiden tehokkaiden antiretroviraalisen hoidon luokkien kehittämistä.

Integraasi-inhibiittorit ovat uusi antiretroviraalisten lääkkeiden luokka. Ne estävät HIV-integraasin, HIV:n koodaaman entsyymin, jota tarvitaan viruksen replikaatioon, katalyyttistä aktiivisuutta. Integraasin esto estää integroimattoman lineaarisen HIV-DNA:n kovalenttisen liittämisen tai integroitumisen isäntäsolun genomiin, mikä estää HIV-proviruksen muodostumisen. Provirusta tarvitaan ohjaamaan jälkeläisviruksen tuotantoa, joten integraation estäminen estää virusinfektion leviämisen.

Raltegraviiri (RAL) on hiljattain hyväksytty HIV-integraasin estäjä. Se on hyväksytty pelastushoitoon (Merck & Co Inc. 2007), ja se on lupaava ensilinjan hoidossa. Raltegraviiri on tehokas in vitro; 31 ± 20 nM:n pitoisuudet johtivat viruksen leviämisen 95 %:n estoon (EC95) (suhteessa käsittelemättömään viruksen infektoituneeseen viljelmään) ihmisen T-lymfoidisoluviljelmissä, jotka oli infektoitu solulinjaan mukautetulla HIV-1-variantilla H9IIIB. Lisäksi raltegraviiri pitoisuuksina 6–50 nM johti 95 %:n viruksen leviämisen estoon mitogeenillä aktivoitujen ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisoluviljelmissä, jotka oli infektoitunut erilaisilla primaarisilla kliinisillä HIV-1-isolaateilla, mukaan lukien isolaatit, jotka olivat resistenttejä käänteiskopioijaentsyymin estäjille ja proteaasin estäjät.

Plasman RAL-pitoisuudet vaihtelevat suuresti jopa ruuansaannin ja UGT1A1*28-polymorfismien kontrolloinnin jälkeen. Tästä vaihtelusta huolimatta RAL on edelleen tehokas ja tutkimukset ovat osoittaneet vain vähän korrelaatiota eri RAL-farmakokineettisten parametrien ja tehon välillä (Wenning, Hwang et al. 2008). Tämä viittaa siihen, että vaikka RAL-altistuminen voi olla tärkeää, plasmapitoisuudet eivät ehkä ole paras RAL-altistuksen merkki.

RAL vaikuttaa HIV-infektoituneisiin soluihin, joissa se estää HIV-integraasia. Siksi solunsisäisten pitoisuuksien pitäisi korreloida tehon kanssa paljon enemmän kuin plasmapitoisuuksien. On mahdollista, että RAL voi kerääntyä HIV-infektoituneiden solujen sisään tai että solunsisäiset pitoisuudet voivat olla vähemmän vaihtelevia, mikä selittää RAL:n jatkuvan tehon vaihtelevista plasmapitoisuuksista huolimatta. Solunsisäinen puoliintumisaika voi myös olla pidempi kuin suhteellisen lyhyt puoliintumisaika plasmassa. Tätä tietoa voitaisiin käyttää perustelemaan RAL:n anto kerran päivässä, aivan kuten tsidovudiinin annostusta muutettiin viidestä kahdesti päivässä, koska solunsisäisellä tsidovudiinitrifosfaatilla oli paljon pidempi puoliintumisaika kuin plasman tsidovudiinilla (Barry, Khoo et al. 1996).

Solunsisäisen raltegraviirin mittaaminen voisi myös auttaa terapeuttisessa lääkkeiden seurannassa ja lääkeaineiden yhteisvaikutusten arvioinnissa. Esimerkiksi rifampiini vähentää plasman RAL-pitoisuutta lähes 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Annoksen suurentaminen ei kuitenkaan välttämättä ole tarpeen, jos solunsisäiset pitoisuudet säilyvät, kuten tsidovudiinin uskotaan olevan totta rifampiinin samanaikaisen annon jälkeen.

Tietojemme mukaan solunsisäisestä raltegraviirista ei ole tietoa. Siksi pyrimme mittaamaan solunsisäisten RAL-pitoisuuksien ajan kulumista yhden annoksen jälkeen terveillä vapaaehtoisilla.