Vergelijking van het concentratie-tijdverloop van plasma en intracellulair raltegravir bij gezonde vrijwilligers

In minder dan 15 jaar tijd heeft de infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) het niveau van een pandemie bereikt, en het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) is gemeld in meer dan 190 landen. Eind 2001 waren wereldwijd meer dan 30 miljoen mensen besmet met hiv, waarvan ongeveer een miljoen in Noord-Amerika en een miljoen in Europa.

Er zijn aanzienlijke vorderingen gemaakt bij de behandeling van HIV-ziekte. De nucleoside reverse transcriptaseremmers waren de vroegste therapeutische interventie voor HIV-infectie. Deze klasse van antiretrovirale middelen interfereert met de replicatie van HIV door competitieve remming van het HIV-reverse transcriptase-enzym en door ketenbeëindiging van nieuw HIV-DNA waarin de nucleoside-analoog is opgenomen. De daaropvolgende ontwikkeling van andere krachtige medicijnklassen, zoals niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers en proteaseremmers, heeft het gebruik van multidrug, multiclass-regimes mogelijk gemaakt die duurzame onderdrukking van HIV-replicatie kunnen bereiken. Er is echter uitgebreide resistentie ontstaan ​​tegen deze klassen geneesmiddelen, waardoor de ontwikkeling van andere krachtige klassen van antiretrovirale therapie noodzakelijk is geworden.

De integraseremmers zijn een nieuwe klasse antiretrovirale geneesmiddelen. Ze remmen de katalytische activiteit van hiv-integrase, een door hiv gecodeerd enzym dat nodig is voor virale replicatie. Remming van integrase voorkomt de covalente insertie of integratie van niet-geïntegreerd lineair HIV-DNA in het genoom van de gastheercel, waardoor de vorming van het HIV-provirus wordt voorkomen. Het provirus is nodig om de productie van nageslachtvirus te sturen, dus het remmen van integratie voorkomt verspreiding van de virale infectie.

Raltegravir (RAL) is een nieuw goedgekeurde hiv-integraseremmer. Het is goedgekeurd in bergingsregimes (Merck & Co Inc. 2007) en is veelbelovend in eerstelijnstherapie. Raltegravir is krachtig in vitro; concentraties van 31 ± 20 nM resulteerden in 95% remming (EC95) van virale verspreiding (ten opzichte van een onbehandelde virus-geïnfecteerde cultuur) in humane T-lymfoïde celculturen geïnfecteerd met de cellijn-aangepaste HIV-1-variant H9IIIB. Bovendien resulteerde raltegravir in concentraties van 6 tot 50 nM in 95% remming van virale verspreiding in culturen van mitogeen-geactiveerde mononucleaire cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met diverse, primair klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent zijn tegen reverse transcriptaseremmers en proteaseremmers.

RAL-plasmaconcentraties zijn zeer variabel, zelfs na controle voor voedselinname en UGT1A1*28-polymorfismen. Ondanks deze variabiliteit blijft RAL werkzaam en studies hebben weinig correlatie aangetoond tussen verschillende farmacokinetische parameters van RAL en werkzaamheid (Wenning, Hwang et al. 2008). Dit suggereert dat hoewel RAL-blootstelling belangrijk kan zijn, plasmaconcentraties mogelijk niet de beste marker zijn voor RAL-blootstelling.

RAL oefent zijn effecten uit in de met HIV geïnfecteerde cellen waar het de HIV-integrase remt. Daarom zouden intracellulaire concentraties veel meer moeten correleren met werkzaamheid dan plasmaconcentraties. Het is mogelijk dat RAL zich ophoopt in HIV-geïnfecteerde cellen of dat intracellulaire concentraties minder variabel zijn, wat de aanhoudende werkzaamheid van RAL ondanks variabele plasmaconcentraties verklaart. De intracellulaire halfwaardetijd kan ook langer zijn dan de relatief korte plasmahalfwaardetijd. Deze informatie zou kunnen worden gebruikt om eenmaal daagse toediening van RAL te rechtvaardigen, net zoals de dosering van zidovudine werd veranderd van vijf keer naar tweemaal daags omdat intracellulair zidovudinetrifosfaat een veel langere halfwaardetijd had dan zidovudine in plasma (Barry, Khoo et al. 1996).

Meting van intracellulair raltegravir zou ook kunnen helpen bij de therapeutische monitoring van geneesmiddelen en het beoordelen van interacties tussen geneesmiddelen. Rifampicine verlaagt bijvoorbeeld de plasmaconcentratie van RAL met bijna 50% (Wenning, Hanley et al. 2009). Het is echter mogelijk dat dosisverhogingen niet nodig zijn als de intracellulaire concentraties gehandhaafd blijven, zoals wordt aangenomen voor zidovudine na gelijktijdige toediening van rifampicine.

Voor zover wij weten, zijn er geen gegevens over intracellulair raltegravir. We streven er daarom naar om het tijdsverloop van intracellulaire RAL-concentraties na een enkele dosis bij gezonde vrijwilligers te meten.