Comparação do Curso de Concentração-tempo de Plasma e Raltegravir Intracelular em Voluntários Saudáveis

Em menos de 15 anos, a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) atingiu o nível de uma pandemia, e a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) foi relatada em mais de 190 países. Até o final de 2001, mais de 30 milhões de pessoas estavam infectadas com o HIV em todo o mundo, com aproximadamente um milhão de pessoas infectadas residindo na América do Norte e um milhão residindo na Europa.

Avanços significativos foram feitos no tratamento da doença do HIV. Os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa forneceram a intervenção terapêutica mais precoce para a infecção pelo HIV. Essa classe de agentes antirretrovirais interfere na replicação do HIV por inibição competitiva da enzima transcriptase reversa do HIV e pela terminação da cadeia do novo DNA do HIV no qual o análogo de nucleosídeo foi incorporado. O desenvolvimento subseqüente de outras classes de medicamentos potentes, como os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa e os inibidores da protease, tornou possível o uso de regimes multimedicamentos e multiclasses que podem alcançar a supressão durável da replicação do HIV. No entanto, desenvolveu-se uma extensa resistência a essas classes de drogas, necessitando o desenvolvimento de outras classes potentes de terapia antirretroviral.

Os inibidores da integrase são uma nova classe de medicamentos antirretrovirais. Eles inibem a atividade catalítica da integrase do HIV, uma enzima codificada pelo HIV que é necessária para a replicação viral. A inibição da integrase impede a inserção covalente, ou integração, de DNA de HIV linear não integrado no genoma da célula hospedeira, evitando a formação do pró-vírus de HIV. O provírus é necessário para direcionar a produção do vírus descendente, de modo que a inibição da integração impede a propagação da infecção viral.

Raltegravir (RAL) é um inibidor da integrase do HIV recentemente aprovado. É aprovado em regimes de resgate (Merck & Co Inc. 2007) e mostra-se promissor na terapia de primeira linha. Raltegravir é potente in vitro; concentrações de 31 ± 20 nM resultaram em 95% de inibição (EC95) da disseminação viral (em relação a uma cultura infectada por vírus não tratada) em culturas de células linfoides T humanas infectadas com a variante H9IIIB do HIV-1 adaptada à linha celular. Além disso, o raltegravir em concentrações de 6 a 50 nM resultou em 95% de inibição da disseminação viral em culturas de células mononucleares de sangue periférico humano ativadas por mitógenos infectadas com diversos isolados clínicos primários de HIV-1, incluindo isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e inibidores de protease.

As concentrações plasmáticas de RAL são altamente variáveis, mesmo após o controle da ingestão alimentar e dos polimorfismos UGT1A1*28. Apesar dessa variabilidade, o RAL permanece eficaz e os estudos mostraram pouca correlação entre vários parâmetros farmacocinéticos do RAL e a eficácia (Wenning, Hwang et al. 2008). Isso sugere que, embora a exposição ao RAL possa ser importante, as concentrações plasmáticas podem não ser o melhor marcador da exposição ao RAL.

O RAL exerce seus efeitos nas células infectadas pelo HIV onde inibe a integrase do HIV. Portanto, as concentrações intracelulares devem se correlacionar com a eficácia muito mais do que as concentrações plasmáticas. É possível que o RAL possa se acumular dentro das células infectadas pelo HIV ou que as concentrações intracelulares possam ser menos variáveis, explicando a eficácia sustentada do RAL apesar das concentrações plasmáticas variáveis. A meia-vida intracelular também pode ser mais longa do que a relativamente curta meia-vida plasmática. Esta informação poderia ser usada para justificar a administração de RAL uma vez ao dia, assim como a dosagem de zidovudina foi alterada de cinco para duas vezes ao dia porque o trifosfato de zidovudina intracelular tinha uma meia-vida muito mais longa do que a zidovudina plasmática (Barry, Khoo et al. 1996).

A medição do raltegravir intracelular também pode ajudar no monitoramento de medicamentos terapêuticos e na avaliação de interações medicamentosas. Por exemplo, a rifampicina reduz a concentração plasmática de RAL em quase 50% (Wenning, Hanley et al. 2009). Entretanto, aumentos de dose podem não ser necessários se as concentrações intracelulares forem mantidas, como se acredita ser verdade para a zidovudina após a coadministração de rifampicina.

Até onde sabemos, não há dados sobre o raltegravir intracelular. Nosso objetivo, portanto, é medir o curso do tempo das concentrações intracelulares de RAL após uma única dose em voluntários saudáveis.