Sammenligning af koncentration-tidsforløb af plasma og intracellulært raltegravir hos raske frivillige

På mindre end 15 år har human immundefektvirus (HIV)-infektion nået niveauet af en pandemi, og erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) er blevet rapporteret i over 190 lande. Ved udgangen af ​​2001 var mere end 30 millioner mennesker smittet med HIV på verdensplan, hvoraf cirka en million af de smittede var bosat i Nordamerika og en million i Europa.

Der er gjort betydelige fremskridt i behandlingen af ​​HIV-sygdom. Nukleosid revers transkriptase-hæmmere gav den tidligste terapeutiske intervention for HIV-infektion. Denne klasse af antiretrovirale midler interfererer med replikationen af ​​HIV ved kompetitiv hæmning af HIV-revers transkriptase-enzymet og ved kædeterminering af nyt HIV-DNA, hvori nukleosidanalogen er blevet inkorporeret. Efterfølgende udvikling af andre potente lægemiddelklasser, såsom ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere og proteaseinhibitorer, har muliggjort brugen af ​​multilægemiddel, multiklasse regimer, der kan opnå varig suppression af HIV-replikation. Der er imidlertid udviklet omfattende resistens over for disse klasser af lægemidler, hvilket nødvendiggør udviklingen af ​​andre potente klasser af antiretroviral terapi.

Integrasehæmmere er en ny klasse af antiretrovirale lægemidler. De hæmmer den katalytiske aktivitet af HIV-integrase, et HIV-kodet enzym, der er nødvendigt for viral replikation. Inhibering af integrase forhindrer den kovalente indsættelse eller integration af uintegreret lineært HIV-DNA i værtscellens genom, hvilket forhindrer dannelsen af ​​HIV-proviruset. Proviruset er påkrævet for at styre produktionen af ​​afkomsvirus, så inhibering af integration forhindrer udbredelse af den virale infektion.

Raltegravir (RAL) er en nyligt godkendt HIV-integrasehæmmer. Det er godkendt i bjærgningsregimer (Merck & Co Inc. 2007) og viser lovende i førstelinjebehandling. Raltegravir er potent in vitro; koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterede i 95 % inhibering (EC95) af viral spredning (i forhold til en ubehandlet virusinficeret kultur) i humane T-lymfoide cellekulturer inficeret med den cellelinjetilpassede HIV-1 variant H9IIIB. Derudover resulterede raltegravir i koncentrationer på 6 til 50 nM i 95 % hæmning af viral spredning i kulturer af mitogenaktiverede humane perifere blodmononukleære celler inficeret med forskellige primære kliniske isolater af HIV-1, herunder isolater, der er resistente over for revers transkriptasehæmmere og proteasehæmmere.

RAL-plasmakoncentrationer er meget variable, selv efter kontrol for fødeindtagelse og UGT1A1*28 polymorfismer. På trods af denne variabilitet forbliver RAL effektivt, og undersøgelser har vist ringe sammenhæng mellem forskellige RAL farmakokinetiske parametre og effektivitet (Wenning, Hwang et al. 2008). Dette tyder på, at selvom RAL-eksponering kan være vigtig, er plasmakoncentrationer muligvis ikke den bedste markør for RAL-eksponering.

RAL udøver sin virkning i de HIV-inficerede celler, hvor den hæmmer HIV-integrasen. Derfor bør intracellulære koncentrationer korrelere med effektivitet meget mere end plasmakoncentrationer. Det er muligt, at RAL kan akkumuleres inde i HIV-inficerede celler, eller at intracellulære koncentrationer kan være mindre variable, hvilket forklarer den vedvarende effektivitet af RAL på trods af variable plasmakoncentrationer. Intracellulær halveringstid kan også være længere end den relativt korte plasmahalveringstid. Denne information kunne bruges til at retfærdiggøre én gang daglig administration af RAL, ligesom zidovudin-doseringen blev ændret fra fem gange til to gange dagligt, fordi intracellulært zidovudintriphosphat havde en meget længere halveringstid end plasmazidovudin (Barry, Khoo et al. 1996).

Måling af intracellulært raltegravir kan også hjælpe med terapeutisk lægemiddelovervågning og vurdering af lægemiddelinteraktioner. For eksempel reducerer rifampin plasmakoncentrationen af ​​RAL med næsten 50 % (Wenning, Hanley et al. 2009). Det er dog muligvis ikke nødvendigt at øge dosis, hvis intracellulære koncentrationer opretholdes, som det antages at være tilfældet for zidovudin efter samtidig administration af rifampin.

Så vidt vi ved, har der ikke været data om intracellulært raltegravir. Vi sigter derfor efter at måle tidsforløbet af RAL intracellulære koncentrationer efter en enkelt dosis hos raske frivillige.