健康志愿者血浆和细胞内拉替拉韦浓度-时间过程的比较

在不到 15 年的时间里，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染已达到大流行的程度，并在 190 多个国家报告了获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 到 2001 年底，全世界有超过 3000 万人感染了 HIV，其中大约 100 万感染者居住在北美，100 万居住在欧洲。

艾滋病毒疾病的治疗取得了重大进展。 核苷逆转录酶抑制剂为HIV感染提供了最早的治疗干预。 这类抗逆转录病毒药物通过竞争性抑制 HIV 逆转录酶和终止已掺入核苷类似物的新 HIV DNA 来干扰 HIV 的复制。 其他强效药物类别的后续开发，例如非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，使得使用可实现持久抑制 HIV 复制的多药、多类方案成为可能。 然而，对这些类别的药物产生了广泛的耐药性，需要开发其他有效类别的抗逆转录病毒疗法。

整合酶抑制剂是一类新的抗逆转录病毒药物。 它们抑制 HIV 整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所需的 HIV 编码酶。 整合酶的抑制可防止未整合的线性 HIV DNA 共价插入或整合到宿主细胞基因组中，从而防止 HIV 原病毒的形成。 原病毒需要指导后代病毒的产生，因此抑制整合可防止病毒感染的传播。

Raltegravir (RAL) 是一种新批准的 HIV 整合酶抑制剂。 它在补救方案中获得批准（Merck &Co Inc. 2007），并在一线治疗中显示出前景。 Raltegravir 在体外有效； 31 ± 20 nM 的浓度导致在感染了细胞系适应性 HIV-1 变体 H9IIIB 的人类 T 淋巴细胞培养物中，95% 的病毒传播抑制 (EC95)（相对于未经处理的病毒感染培养物）。 此外，浓度为 6 至 50 nM 的 raltegravir 可抑制 95% 的有丝分裂原激活的人外周血单核细胞培养物中的病毒传播，这些单核细胞感染了 HIV-1 的多种主要临床分离株，包括对逆转录酶抑制剂有抗性的分离株和蛋白酶抑制剂。

即使在控制食物摄入和 UGT1A1*28 多态性后，RAL 血浆浓度也有很大差异。 尽管存在这种可变性，RAL 仍然有效，并且研究表明各种 RAL 药代动力学参数与功效之间几乎没有相关性（Wenning，Hwang 等人，2008 年）。 这表明尽管 RAL 暴露可能很重要，但血浆浓度可能不是 RAL 暴露的最佳标志。

RAL 在 HIV 感染的细胞中发挥作用，抑制 HIV 整合酶。 因此，与血浆浓度相比，细胞内浓度与功效的相关性应该更高。 RAL 可能会在 HIV 感染的细胞内积累，或者细胞内浓度可能变化较小，这解释了尽管血浆浓度不同但 RAL 的持续功效。 细胞内半衰期也可能比相对较短的血浆半衰期更长。 该信息可用于证明每日一次 RAL 给药的合理性，正如齐多夫定的剂量从每日 5 次变为每日两次，因为细胞内齐多夫定三磷酸盐的半衰期比血浆齐多夫定长得多（Barry，Khoo 等人，1996 年）。

细胞内 raltegravir 的测量也有助于治疗药物监测和评估药物相互作用。 例如，利福平可将 RAL 的血浆浓度降低近 50%（Wenning、Hanley 等人，2009 年）。 然而，如果维持细胞内浓度，则可能不需要增加剂量，正如利福平联合给药后齐多夫定被认为是正确的那样。

据我们所知，目前还没有关于细胞内 raltegravir 的数据。 因此，我们旨在测量健康志愿者单次给药后 RAL 细胞内浓度的时间进程。