コア結合因子急性骨髄性白血病に対する自家造血細胞移植

1. 背景と理論的根拠 1.1. CBF AML の臨床的特徴 急性骨髄性白血病 (AML) は、臨床的特徴と予後が異なる異質なグループからなる疾患実体です。 AML 患者の細胞遺伝学的状態は、生存と治療反応を予測するための最も重要な要素です。

コア結合因子 (CBF) AML は、細胞遺伝学的異常、すなわち、8 番染色体と 21 番染色体の間のバランスのとれた転座 [t(8;21)(q22;q22)] および 16 番染色体の動原体逆位 [inv(16)] の存在によって特徴付けられます。 )(p13q22)] またはその頻度の低いバリアントである平衡転座 t(16;16)(p13;q22)。 de novo AML の成人では、t(8;21) と inv(16) がそれぞれ患者の 7% と 8% に見られます 1。 CBF AML のすべてのサブタイプは、ヘテロダイマー転写因子複合体であるコア結合因子の異なるサブユニットをコードする遺伝子の破壊によって形成される同じキメラ融合遺伝子を共有します。

CBF AML は、従来の寛解導入化学療法とそれに続く高用量シタラビン (HDAC) の 3 または 4 サイクルの集中的な地固め療法による高い完全寛解率 (最大 90%) を伴う予後良好な疾患として受け入れられています。 このグループの患者の全生存率は 60 ～ 70% に上昇し、この有望な結果は、HDAC が自家造血細胞移植 (HCT) または同種 HCT よりも好ましい寛解後療法であるという意見を支持しています。

1.2. CBF AML の再発を減らすための戦略 最初の完全寛解 (CR1) の CBF AML 患者は、大量の地固め化学療法から最も恩恵を受け、このグループでは HCT のリスクが恩恵を上回ると考えられてきました。 しかし、再発の累積発生率 (CIR) は最大 54% であると報告されており、患者の 50 ～ 60% は最新の治療法を使用して治癒しています。 特に高齢の患者では、生存転帰は満足のいくものではありません。 Prebet et al は、60 歳の CBF AML 患者の集中的な地固め療法または低用量の維持化学療法により、全生存期間 (OS) および無白血病生存期間 (LFS) の 5 年確率がそれぞれ 31% および 27% であると報告しました。年以上。 このグループの治療結果を改善するには、特に再発しやすい患者に対して、より効率的で忍容性の高い寛解後療法の代替戦略が必要です。 再発リスクに応じた寛解後療法の層別強化と、ハイリスク患者を特定するための適切な予後指標に関する多くの研究が報告されており、そのうちのいくつかは現在調査中です。

1.3。 INV(16) を伴う AML と T(8;21) を伴う AML の相違点 最近の研究では、これら 2 つのグループは異なる臨床的実体のようであり、層別化して別々に報告する必要があると報告されています。 t(8;21) の患者は、OS が短く (ハザード比 [HR] =1.5、p=0.045)、最初の再発後の生存期間が短かった (HR=1.7、 p=0.009) inv(16) の患者より。 HCTを受けた患者の間でも同様の違いが見られました。 t(8;21) および inv(16) の患者の 3 年 OS は、それぞれ 50% および 72% でした (p=0.002)。 これらの結果に基づいて、差別的な寛解後戦略をCBF AMLの患者に適用することができます.t(8;21)の患者は、HCTの適用に関してinv(16)の患者とは異なる方法で管理する必要があり、前向き試験が保証されます.化学療法に対するHCTの重要性を明らかにする。

1.4。 INV(16) を伴う AML のリスク層別化 inv(16) を伴う AML の予後は比較的良好ですが、かなりの数の患者 (すなわち、 40-50%) 最終的に再発します。 このグループでは、再発のリスクが高いと見なされた患者をタイムリーに特定し、治療の層別化を行うことで、最終的に臨床転帰が改善される可能性があります。 CBFβ/MYH11 融合転写産物のリアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (RQ-PCR) アッセイによる最小残存疾患 (MRD) モニタリングは、耐性疾患の患者を特定し、寛解中の早期に再発を予測するための有用な代理マーカーと見なされています。 . Lane ら は、導入後のフォローアップの任意の時点での寛解骨髄サンプルからのレベルと比較して、転写レベルの同じまたは1 log以上の上昇が劣悪なLFSおよび形態学的再発と相関していることを報告しました（HR 8.6）。 Bounamici らは、寛解中に採取された骨髄サンプルの転写比率が 0.25% を超える患者は最終的に再発し、0.12% 未満の比率は患者が治癒可能な状態にあることを示している可能性があることを示唆しました。

上記の結果から 2 つの結論を導き出すことができます。まず、CBF AML患者のかなりの部分が最終的に再発します。 第二に、導入後の MRD モニタリングは、再発しやすい患者を識別するのに役立つ可能性があり、より強化された地固め療法で利益が得られる可能性があります。

1.5。 T(8;21) を伴う AML のリスク層別化 t(8;21) を伴う AML は、予後が良好な疾患として受け入れられており、inv(16) を伴う AML とともに、細胞遺伝学的に好ましいリスクグループに分類されています。 しかし、最近の研究によると、t(8;21) の AML 患者の結果は、以前のものとは対照的に期待外れでした。 このサブグループ（CBF AMLの他のサブタイプを含む）の生物学的および予後の不均一性が最近報告されており、多くの有望な生物学的マーカーが示唆されています。

RQ-PCR またはフローサイトメトリーによる MRD モニタリングも、t(8;21) 患者および inv(16) 患者の層別化に有用な方法であると考えられています。 C-kit 変異は、再発リスクを高める CBF AML の識別マーカーとして一般に受け入れられています。 人種の違いは、t(8;21) AML の重要な予測因子と見なされてきました。非白人は白人よりも導入に失敗することが多く、OS が短かったからです。 検討されているその他のバイオマーカーは、白血球数または白血球、CD56 陽性、性染色体の喪失および二次的な細胞遺伝学的異常 6、染色体再編成中の超顕微鏡的欠失、転座/逆位中の MRP 遺伝子の喪失、および RAS/FLT3 変異の存在です。 遺伝子発現プロファイルは、CBF AML 内の実質的な生物学的および臨床的不均一性を識別するための分子特性評価の関連する方法として提案されています。

1.6。 CBF AML の寛解後療法の比較 CBF AML の最適な寛解後療法はまだ決定されていません。 AMLのより好ましいリスクグループの患者と見なされているにもかかわらず、現在の戦略で治癒する患者は約半分にすぎず、患者のかなりの部分が最終的に再発し、全生存率は満足のいくものではありません. このグループの治療結果の不均一性は、独自の事前定義された治療戦略よりも、調整されたアプローチが好まれる可能性があることも示唆しています。 CBF AML の現状は、改善された LFS を得るためのより集中的な地固めを含む、改善された治療アプローチの必要性を示しています。

HCT の役割を支持するいくつかの前向き研究がありました。 細胞遺伝学の影響と Visani らによって実施された地固め療法の種類に関する前向き試験では、強力な地固め療法として集中的な寛解導入および同種 HCT で治療した場合、良好なグループの患者は無病生存期間 (DFS) が有意に長いことが示されました。 . CR1 の AML に対する自家 HCT の追加と強化化学療法のみを比較した MRC AML 10 ランダム化比較試験の結果によると、4 コースの強化化学療法に自家 HCT を追加すると、再発のリスクが大幅に減少し、無病生存期間が大幅に増加し、自家HCTグループでは寛解中の死亡が多かったが、全生存率が改善した。 ただし、多くの研究が、CR1 の CBF AML が HDAC から最も恩恵を受け、HCT のリスクがその恩恵を上回るという従来の概念を支持しています。 Delaunay ら は、CR1 に inv(16) を有する患者の転帰は、同種 HCT と HDAC8 を受けるように割り当てられた患者間で類似していると報告しました。 前向きドイツAML治療試験でCBF AMLの成人392人に対して実施されたメタアナリシスによると、寛解後療法のタイプは、t(8;21)群における強化化学療法と自家HCTの間、および化学療法、自家HCT、およびinv(16) グループの同種 HCT。 最近の結果は、HCT により全生存率が改善する可能性を示唆しています。 EORTC-LG/GIMEMA AML-10 試験のサブグループ分析では、46 歳未満の患者が HLA 同一の同胞ドナーの利用可能性に応じて同種 HCT または自家 HCT に割り当てられました。 Kuwatsuka ら は、CBF AML に対して実施された HCT の結果に関するレトロスペクティブ分析を報告しました。 t(8;21) AML (84% vs 77%; p=0.49) および inv(16) AML (74% vs 59%) の両方で、同種 HCT を受けた CR1 の患者と自家 HCT を受けた患者の間で OS に差はなかった、p = 0.86)。

1.7。 CBF AML に対する最適な事後療法 要約すると、HDAC 化学療法は、HCT のリスクが再発の発生率を減らし、LFS を延長するという臨床的利益を上回るという根拠に基づいて、CR1 の CBF AML 患者に対する適切な寛解後療法として推奨されています。 造血細胞移植技術とリスク層別化のためのバイオマーカーの進歩により、HCTは現在、CBF AML患者の全体的な転帰を改善する有望な方法であると考えられています。 これまでの結果は、HCT の利点がまだ証明されておらず、同種 HCT のリスクがこのグループの利点を上回る可能性があるという点で、CBF AML の強化された寛解後療法のための同種 HCT ではなく、同種 HCT の導入を支持しています。 これにより、CR1のCBF AML患者における自家HCTの有効性を評価する予定です。