Autolog hematopoetisk celltransplantation för kärnbindande faktor akut myeloid leukemi

1. BAKGRUND OCH BAKGRUND 1.1. KLINISKA EGENSKAPER HOS CBF AML Akut myeloid leukemi (AML) är en sjukdomsenhet som består av heterogena grupper med olika kliniska egenskaper och prognos. Cytogenetisk status hos patienter med AML är den enskilt viktigaste faktorn för att förvänta sig överlevnad och behandlingssvar.

Kärnbindningsfaktor (CBF) AML kännetecknas av närvaron av cytogenetiska abnormiteter, dvs den balanserade translokationen mellan kromosom 8 och 21 [t(8;21)(q22;q22)] och den pericentriska inversionen av kromosom 16 [inv(16) )(p13q22)] eller dess mindre frekventa variant, den balanserade translokationen t(16;16)(p13;q22). Bland vuxna med de novo AML återfinns t(8;21) och inv(16) hos 7 % respektive 8 % av patienterna1. Alla subtyper av CBF AML delar samma chimära fusionsgener som bildas genom avbrott av gener som kodar för olika subenheter av kärnbindningsfaktorn, ett heterodimert transkriptionsfaktorkomplex.

CBF AML har accepterats som en sjukdomsenhet med gynnsam prognos med en hög fullständig remissionsgrad (upp till 90 %) med konventionell induktionskemoterapi följt av en intensiv konsolideringsbehandling av 3 eller 4 cykler av högdos cytarabin (HDAC). Den totala överlevnaden för patienter i denna grupp stiger upp till 60 - 70 %, och detta uppmuntrande resultat har stött uppfattningen att HDAC var en mer föredragen postremissionsterapi istället för autolog hematopoetisk celltransplantation (HCT) eller allogen HCT.

1.2. STRATEGI FÖR ATT MINSKA RELAPS I CBF AML Man har trott att patienter med CBF AML i första fullständig remission (CR1) skulle ha störst nytta av högdos konsoliderande kemoterapi och risken för HCT uppväger fördelarna i denna grupp. Den kumulativa incidensen av återfall (CIR) har dock rapporterats vara upp till 54 % och 50-60 % av patienterna botas med modern behandling. Överlevnadsresultatet är otillfredsställande, särskilt hos äldre patienter. Prebet et al rapporterade att 5-årssannolikheterna för total överlevnad (OS) och leukemifri överlevnad (LFS) var 31 % respektive 27 %, med intensiv konsolidering eller lågdos underhållskemoterapi bland patienter med CBF AML som var 60 år gamla. år eller äldre. För att förbättra behandlingsresultatet i denna grupp, är alternativa strategier för postremissionsterapi med mer effektivitet och mer tolerabilitet motiverade, särskilt för patienter som är benägna att återfalla. Ett antal studier om stratifierad intensifiering av postremissionsterapi i enlighet med risken för återfall och lämpligt prognostiskt index för att identifiera högriskpatienter har rapporterats, och några av dem är för närvarande under utredning.

1.3. SKILLNADER MELLAN AML MED INV(16) OCH MED T(8;21) Nyligen genomförda studier har rapporterat att dessa två grupper verkar vara distinkta kliniska enheter och bör stratifieras och rapporteras separat. Patienter med t(8;21) hade kortare OS (hazard ratio [HR] =1,5, p=0,045) och överlevnad efter första skov (HR=1,7, p=0,009) än patienter med inv(16). En liknande skillnad hittades bland patienter som hade genomgått HCT; 3-års OS för patienter med t(8;21) och inv(16) var 50 % respektive 72 % (p=0,002). Baserat på dessa resultat skulle en diskriminerande strategi efter remission kunna tillämpas på patienter med CBF AML - patienter med t(8;21) bör hanteras annorlunda än de med inv(16) när det gäller tillämpningen av HCT och en prospektiv prövning kan vara motiverad för att klargöra betydelsen av HCT framför kemoterapi.

1.4. RISKSTRATIFIERING I AML MED INV(16) Även om AML med inv(16) har en relativt god prognos, är ett betydande antal av dessa patienter (dvs. 40-50%) slutligen återfall. I denna grupp kan snabb identifiering och terapeutisk stratifiering av patienter som anses ha hög risk för återfall i slutändan resultera i en förbättring av kliniska resultat. Övervakning av minimal restsjukdom (MRD) med kvantitativa polymeraskedjereaktionsanalyser i realtid (RQ-PCR) för CBFβ/MYH11-fusionstranskript har betraktats som en användbar surrogatmarkör för att identifiera en patient med resistent sjukdom och för att förutsäga återfall tidigt under remission . Lane et al rapporterade att en ökning av samma eller mer än 1 log-ökning av transkriptnivån i förhållande till nivån från ett benmärgsprov efter remission vid någon tidpunkt efter induktionsuppföljning korrelerade med sämre LFS och morfologiskt återfall (HR 8.6). Bounamici et al föreslog att patienter vars transkriptionskvoter av benmärgsprover som tagits under remission var större än 0,25 % slutligen återfall, och ratio under 0,12 % kan tyda på att patienter är i ett botande tillstånd.

Två slutsatser kan dras av resultaten ovan; För det första får en betydande del av patienterna bland dem med CBF AML slutligen återfall. För det andra kan MRD-övervakning efter induktion vara till hjälp för att urskilja patienter som är sårbara för återfall och kan ha nytta av mer intensifierad konsolideringsterapi.

1.5. RISKSTRATIFIERING I AML MED T(8;21) AML med t(8;21) har accepterats som en sjukdom med god prognos och kategoriserats till gynnsam cytogenetisk riskgrupp tillsammans med AML med inv(16). Enligt nyare studier var dock utfallen hos AML-patienter med t(8;21) en besvikelse i motsats till de med tidigare. Den biologiska och prognostiska heterogeniteten har nyligen beskrivits för denna undergrupp (inklusive andra subtyper av CBF AML) och ett antal lovande biologiska markörer har föreslagits.

MRD-övervakning med RQ-PCR eller flödescytometri anses också vara en användbar metod för stratifiering av patienter med t(8;21), såväl som för de med inv(16). C-kit mutation har allmänt accepterats som en särskiljande markör för CBF AML som ökar risken för återfall. En skillnad i ras har ansetts vara en viktig prediktor för t(8;21) AML, genom att icke-vita misslyckades med induktion oftare och hade kortare OS än vita. Andra biomarkörer som har övervägts är leukocytantal eller vita blodkroppar, CD56-positivitet, förlust av könskromosom och sekundära cytogenetiska avvikelser6, submikroskopisk deletion under kromosomomarrangemang, förlust av MRP-gen under translokation/inversion och närvaro av RAS/FLT3-mutation. Gen-expressionsprofil föreslås som ett relevant sätt för molekylär karakterisering för att skilja på betydande biologisk och klinisk heterogenitet inom CBF AML.

1.6. JÄMFÖRELSE AV POSTREMISSIONSTERAPI FÖR CBF AML Den optimala postremissionsterapin av CBF AML återstår att fastställa. Trots att de anses vara patienter i en mer gynnsam riskgrupp vid AML, botas endast ungefär hälften av patienterna med nuvarande strategi, en betydande del av patienterna återfaller slutligen och den totala överlevnaden är otillfredsställande. Heterogenitet av behandlingsresultatet i denna grupp tyder också på att ett skräddarsytt tillvägagångssätt kan vara att föredra framför en unik fördefinierad strategi att behandla. Nuvarande tillstånd för CBF AML indikerar behovet av förbättrade terapeutiska metoder, inklusive mer intensiv konsolidering för att erhålla förbättrad LFS.

Det fanns några prospektiva studier som stöder HCT:s roll. En prospektiv studie på effekten av cytogenetik och typen av konsolideringsterapi utförd av Visani et al visade att patienter i den gynnsamma gruppen hade signifikant längre sjukdomsfri överlevnad (DFS) när de behandlades med en intensiv induktion och allogen HCT som en intensiv konsolideringsterapi . Enligt resultatet av MRC AML 10 randomiserad kontrollerad studie som jämförde tillägget av autolog HCT med enbart intensiv kemoterapi för AML i CR1, minskade tillägg av autolog HCT till fyra kurer av intensiv kemoterapi risken för återfall, ökade sjukdomsfri överlevnad signifikant, och förbättrade den totala överlevnaden, även om det fanns fler dödsfall i remission i den autologa HCT-gruppen. Ett antal studier stödjer dock det klassiska konceptet att CBF AML i CR1 skulle dra mest nytta av HDAC och risken för HCT uppväger fördelarna. Delaunay et al rapporterade att utfallet för patienter med inv(16) i CR1 var liknande bland patienter som tilldelats allogen HCT jämfört med HDAC8. Enligt metaanalysen som utfördes på 392 vuxna med CBF AML i en prospektiv tysk AML-behandlingsprövning visade typ av postremissionsterapi ingen skillnad mellan intensiv kemoterapi och autolog HCT i t(8;21)-gruppen och mellan kemoterapi, autolog HCT och allogen HCT i inv(16)-gruppen. Nya resultat tyder på möjligheten att förbättra den totala överlevnaden med HCT. Subgruppsanalys av EORTC-LG/GIMEMA AML-10-studie där patienter yngre än 46 år tilldelades allogen HCT eller autolog HCT enligt tillgängligheten av HLA-identisk syskondonator, DFS-frekvensen var likartad hos patienter med god riskcytogenetik. Kuwatsuka et al rapporterade en retrospektiv analys av resultaten av HCT utförd på CBF AML. OS skilde sig inte mellan patienter i CR1 som fick allogen HCT och de som fick autolog HCT för både t(8;21) AML (84 % vs 77 %; p=0,49) och inv(16) AML (74 % vs 59 % p=0,86).

1.7. OPTIMAL POSTREMISSIONSBEHANDLING FÖR CBF AML Sammanfattningsvis har HDAC-kemoterapi rekommenderats som en relevant postremissionsterapi för patienter med CBF AML i CR1 på grund av att risken för HCT överväger den kliniska nyttan av att minska incidensen av återfall och förlänga LFS. Med framstegen inom hematopoetiska celltransplantationsteknik och biomarkörer för riskstratifiering anses HCT nu vara en lovande metod för att förbättra det övergripande resultatet för patienter med CBF AML. Hittills stödjer tidigare resultat införandet av autolog HCT snarare än allogen HCT för intensifierad postremissionsterapi vid CBF AML eftersom fördelen med HCT ännu inte var bevisad och risken för allogen HCT kan uppväga fördelen i denna grupp. Vi avser härmed att utvärdera effektiviteten av autolog HCT hos patienter med CBF AML i CR1.