Trapianto autologo di cellule ematopoietiche per leucemia mieloide acuta con fattore legante il nucleo

1. CONTESTO E MOTIVAZIONE 1.1. CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA LMA CBF La leucemia mieloide acuta (LMA) è un'entità patologica costituita da gruppi eterogenei con caratteristiche cliniche e prognosi diverse. Lo stato citogenetico dei pazienti con AML è il singolo fattore più importante per aspettarsi la sopravvivenza e le risposte al trattamento.

Core binding factor (CBF) L'AML è caratterizzata dalla presenza di anomalie citogenetiche, cioè la traslocazione bilanciata tra il cromosoma 8 e 21 [t(8;21)(q22;q22)] e l'inversione pericentrica del cromosoma 16 [inv(16 )(p13q22)] o la sua variante meno frequente, la traslocazione bilanciata t(16;16)(p13;q22). Tra gli adulti con LMA de novo, t(8;21) e inv(16) si riscontrano rispettivamente nel 7% e nell'8% dei pazienti1. Tutti i sottotipi di CBF AML condividono gli stessi geni di fusione chimerica che sono formati dall'interruzione di geni che codificano diverse subunità del fattore di legame centrale, un complesso di fattori di trascrizione eterodimerico.

CBF AML è stata accettata come entità patologica a prognosi favorevole con un alto tasso di remissione completa (fino al 90%) con chemioterapia di induzione convenzionale seguita da un trattamento di consolidamento intensivo di 3 o 4 cicli di citarabina ad alte dosi (HDAC). La sopravvivenza globale dei pazienti in questo gruppo sale fino al 60-70% e questo risultato incoraggiante ha supportato l'opinione che l'HDAC fosse una terapia post-remissione più preferibile rispetto al trapianto autologo di cellule ematopoietiche (HCT) o all'HCT allogenico.

1.2. STRATEGIA PER RIDURRE LE ricadute NELLA LMA CBF Si è pensato che i pazienti con LMA CBF in prima remissione completa (CR1) trarrebbero i maggiori benefici dalla chemioterapia di consolidamento ad alte dosi e il rischio di HCT supera il beneficio in questo gruppo. Tuttavia, l'incidenza cumulativa di recidiva (CIR) è stata segnalata fino al 54% e il 50-60% dei pazienti viene curato con un trattamento contemporaneo. L'esito di sopravvivenza è insoddisfacente, soprattutto nei pazienti anziani. Prebet et al hanno riferito che le probabilità a 5 anni di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da leucemia (LFS) erano rispettivamente del 31% e del 27%, con il consolidamento intensivo o la chemioterapia di mantenimento a basso dosaggio tra i pazienti con LMA CBF di età pari a 60 anni anni o più. Per migliorare l'esito del trattamento in questo gruppo, sono giustificate strategie alternative di terapia post-remissione con maggiore efficienza e maggiore tollerabilità, specialmente per i pazienti che sono soggetti a recidiva. Sono stati segnalati numerosi studi sull'intensificazione stratificata della terapia post-remissione in base al rischio di recidiva e all'indice prognostico appropriato per identificare i pazienti ad alto rischio, alcuni dei quali sono attualmente in fase di studio.

1.3. DIFFERENZE TRA LMA CON INV(16) E CON T(8;21) Studi recenti hanno riportato che questi due gruppi sembrano essere entità cliniche distinte e dovrebbero essere stratificati e riportati separatamente. I pazienti con t(8;21) avevano OS più breve (hazard ratio [HR] =1,5, p=0,045) e sopravvivenza dopo la prima recidiva (HR=1,7, p=0,009) rispetto ai pazienti con inv(16). Una differenza simile è stata riscontrata tra i pazienti sottoposti a HCT; la OS a 3 anni dei pazienti con t(8;21) e inv(16) era rispettivamente del 50% e del 72% (p=0,002). Sulla base di questi risultati, una strategia post-remissione discriminante potrebbe essere applicata ai pazienti con CBF AML - i pazienti con t(8;21) dovrebbero essere gestiti in modo diverso da quelli con inv(16) per quanto riguarda l'applicazione dell'HCT e può essere giustificato uno studio prospettico chiarire il significato dell'HCT rispetto alla chemioterapia.

1.4. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO NELLA LMA CON INV(16) Sebbene la LMA con inv(16) abbia una prognosi relativamente buona, un numero considerevole di questi pazienti (ad es. 40-50%) infine ricaduta. In questo gruppo, l'identificazione tempestiva e la stratificazione terapeutica dei pazienti ritenuti ad alto rischio di recidiva potrebbero in definitiva portare a un miglioramento degli esiti clinici. Il monitoraggio della malattia minima residua (MRD) con test di reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale (RQ-PCR) per il trascritto di fusione CBFβ/MYH11 è stato considerato un utile marker surrogato per identificare un paziente con malattia resistente e per prevedere la ricaduta precoce durante la remissione . Lane et al. hanno riferito che un aumento dello stesso o superiore a 1 log del livello del trascritto rispetto al livello da un campione di midollo osseo in remissione in qualsiasi momento del follow-up post-induzione era correlato con LFS inferiore e recidiva morfologica (HR 8.6). Bounamici et al. hanno suggerito che i pazienti i cui rapporti di trascrizione dei campioni di midollo osseo prelevati durante la remissione erano superiori allo 0,25% alla fine ricadono e il rapporto inferiore allo 0,12% potrebbe indicare che i pazienti sono in uno stato curabile.

Due conclusioni possono essere dedotte dai risultati di cui sopra; in primo luogo, una parte considerevole dei pazienti tra quelli con CBF AML alla fine ha una ricaduta. In secondo luogo, il monitoraggio della MRD post-induzione potrebbe essere utile per discriminare i pazienti che sono vulnerabili alle ricadute e potrebbe trarre beneficio da una terapia di consolidamento più intensa.

1.5. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO NELLA LMA CON T(8;21) La LMA con t(8;21) è stata accettata come malattia di buona prognosi e classificata come gruppo di rischio citogenetico favorevole insieme alla LMA con inv(16). Secondo studi recenti, tuttavia, gli esiti dei pazienti con LMA con t(8;21) sono stati deludenti rispetto a quelli con quelli precedenti. L'eterogeneità biologica e prognostica è stata recentemente descritta per questo sottogruppo (inclusi altri sottotipi di CBF AML) e sono stati suggeriti numerosi marcatori biologici promettenti.

Anche il monitoraggio della MRD con RQ-PCR o citometria a flusso è considerato un metodo utile per la stratificazione dei pazienti con t(8;21), così come per quelli con inv(16). La mutazione C-kit è stata generalmente accettata come marcatore discriminante di CBF AML che aumenta il rischio di recidiva. Una differenza di razza è stata considerata un importante fattore predittivo per t(8;21) AML, in quanto i non bianchi fallivano l'induzione più spesso e avevano un'OS più breve rispetto ai bianchi. Altri biomarcatori presi in considerazione sono la conta leucocitaria o leucocitaria, la positività CD56, la perdita del cromosoma sessuale e le anomalie citogenetiche secondarie6, la delezione submicroscopica durante il riarrangiamento cromosomico, la perdita del gene MRP durante la traslocazione/inversione e la presenza della mutazione RAS/FLT3. Il profilo di espressione genica è suggerito come un modo rilevante di caratterizzazione molecolare per discriminare una sostanziale eterogeneità biologica e clinica all'interno di CBF AML.

1.6. CONFRONTO DELLA TERAPIA POSTREMISSIONE PER LA LMA CBF Resta da determinare la terapia postremissione ottimale per la LMA CBF. Nonostante siano considerati pazienti nel gruppo di rischio più favorevole per l'AML, solo circa la metà dei pazienti viene curata con la strategia attuale, una parte significativa dei pazienti alla fine ricade e la sopravvivenza globale è insoddisfacente. L'eterogeneità dell'esito del trattamento in questo gruppo suggerisce anche che un approccio su misura potrebbe essere preferito a un'unica strategia predefinita per il trattamento. Lo stato attuale della CBF AML indica la necessità di migliori approcci terapeutici, incluso un consolidamento più intensivo per ottenere una migliore LFS.

Ci sono stati alcuni studi prospettici che supportano il ruolo dell'HCT. Uno studio prospettico sull'impatto della citogenetica e sul tipo di terapia di consolidamento eseguito da Visani et al ha mostrato che i pazienti nel gruppo favorevole avevano una sopravvivenza libera da malattia (DFS) significativamente più lunga quando trattati con un'induzione intensiva e HCT allogenico come terapia di consolidamento intensiva . Secondo il risultato dello studio controllato randomizzato MRC AML 10 che ha confrontato l'aggiunta di HCT autologo con la sola chemioterapia intensiva per AML in CR1, l'aggiunta di HCT autologo a quattro cicli di chemioterapia intensiva ha ridotto il rischio di recidiva, aumentato significativamente la sopravvivenza libera da malattia e ha migliorato la sopravvivenza globale, anche se ci sono stati più decessi in remissione nel gruppo HCT autologo. Tuttavia, numerosi studi supportano il concetto classico secondo cui CBF AML in CR1 trarrebbe i maggiori benefici dall'HDAC e il rischio di HCT supera il beneficio. Delaunay et al hanno riferito che l'esito dei pazienti con inv(16) in CR1 era simile tra i pazienti assegnati a ricevere HCT allogenico vs HDAC8. Secondo la meta-analisi eseguita su 392 adulti con LMA CBF nello studio prospettico di trattamento tedesco dell'AML, il tipo di terapia post-remissione non ha rivelato differenze tra chemioterapia intensiva e HCT autologo nel gruppo t(8;21) e tra chemioterapia, HCT autologo e HCT allogenico nel gruppo inv(16). Risultati recenti suggeriscono la possibilità di migliorare la sopravvivenza globale con HCT. Nell'analisi dei sottogruppi dello studio EORTC-LG/GIMEMA AML-10 in cui i pazienti di età inferiore ai 46 anni sono stati assegnati a HCT allogenico o HCT autologo in base alla disponibilità di un donatore fratello HLA-identico, il tasso di DFS era simile nei pazienti con citogenetica a buon rischio. Kuwatsuka et al hanno riportato un'analisi retrospettiva sui risultati dell'HCT eseguito su CBF AML. La OS non era diversa tra i pazienti in CR1 che hanno ricevuto HCT allogenico e quelli che hanno ricevuto HCT autologo sia per LMA t(8;21) (84% vs 77%; p=0,49) che per AML inv(16) (74% vs 59% , p=0,86).

1.7. TERAPIA POSTREMISSIONE OTTIMALE PER CBF AML In sintesi, la chemioterapia HDAC è stata raccomandata come terapia postremissione rilevante per i pazienti con CBF AML in CR1 sulla base del fatto che il rischio di HCT supera il beneficio clinico di ridurre l'incidenza di recidiva e prolungare LFS. Con i progressi nella tecnica del trapianto di cellule ematopoietiche e nei biomarcatori per la stratificazione del rischio, l'HCT è ora considerato un metodo promettente per migliorare l'esito complessivo dei pazienti con CBF AML. Fino ad ora, i risultati precedenti supportano l'introduzione dell'HCT autologo piuttosto che dell'HCT allogenico per la terapia postremissione intensificata nell'AML CBF in quanto il beneficio dell'HCT non era ancora stato dimostrato e il rischio dell'HCT allogenico potrebbe superare il beneficio in questo gruppo. Con la presente intendiamo valutare l'efficacia dell'HCT autologo in pazienti con CBF AML in CR1.