Transplante Autólogo de Células Hematopoiéticas para Leucemia Mielóide Aguda do Fator de Ligação ao Núcleo

1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO 1.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA CBF AML A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma entidade patológica que consiste em grupos heterogêneos com diferentes características clínicas e prognósticos. O estado citogenético de pacientes com LMA é o fator mais importante para esperar a sobrevida e as respostas ao tratamento.

Core binding factor (CBF) AML é caracterizada pela presença de anormalidades citogenéticas, ou seja, a translocação equilibrada entre os cromossomos 8 e 21 [t(8;21)(q22;q22)] e a inversão pericêntrica do cromossomo 16 [inv(16) )(p13q22)] ou sua variante menos frequente, a translocação balanceada t(16;16)(p13;q22). Entre adultos com LMA de novo, t(8;21) e inv(16) são encontrados em 7% e 8% dos pacientes, respectivamente1. Todos os subtipos de CBF AML compartilham os mesmos genes de fusão quiméricos que são formados pela ruptura de genes que codificam diferentes subunidades do fator de ligação do núcleo, um complexo de fator de transcrição heterodimérico.

CBF AML foi aceita como uma entidade de doença de prognóstico favorável com uma alta taxa de remissão completa (até 90%) com quimioterapia de indução convencional seguida por um tratamento intensivo de consolidação de 3 ou 4 ciclos de alta dose de citarabina (HDAC). A sobrevida global dos pacientes neste grupo aumentou para 60 - 70%, e este resultado encorajador apoiou a opinião de que HDAC era uma terapia pós-remissão mais preferível em vez de transplante autólogo de células hematopoiéticas (HCT) ou HCT alogênico.

1.2. ESTRATÉGIA PARA REDUZIR A RECIDÍCIA EM CBF AML Acredita-se que os pacientes com CBF AML em primeira remissão completa (CR1) se beneficiariam mais da quimioterapia de consolidação de alta dose e o risco de TCH supera o benefício neste grupo. No entanto, a incidência cumulativa de recaída (CIR) foi relatada em até 54% e 50-60% dos pacientes são curados com o tratamento contemporâneo. O resultado de sobrevida é insatisfatório, especialmente em pacientes idosos. Prebet et al relataram que as probabilidades de 5 anos de sobrevida global (OS) e sobrevida livre de leucemia (LFS) foram de 31% e 27%, respectivamente, com consolidação intensiva ou quimioterapia de manutenção de baixa dose entre pacientes com CBF AML com 60 anos de idade anos ou mais. Para melhorar o resultado do tratamento nesse grupo, justificam-se estratégias alternativas de terapia pós-remissão com mais eficiência e tolerabilidade, principalmente para pacientes propensos a recaídas. Vários estudos sobre a intensificação estratificada da terapia pós-remissão de acordo com o risco de recaída e o índice prognóstico adequado para identificar pacientes de alto risco foram relatados, e alguns deles estão atualmente sob investigação.

1.3. DIFERENÇAS ENTRE LMA COM INV(16) E COM T(8;21) Estudos recentes relataram que esses dois grupos parecem ser entidades clínicas distintas e devem ser estratificados e relatados separadamente. Pacientes com t(8;21) tiveram OS mais curto (razão de risco [HR] =1,5, p=0,045) e sobrevida após a primeira recaída (HR=1,7, p=0,009) do que pacientes com inv(16). Uma diferença semelhante foi encontrada entre os pacientes submetidos ao HCT; a OS de 3 anos de pacientes com t(8;21) e inv(16) foi de 50% e 72%, respectivamente (p=0,002). Com base nesses resultados, uma estratégia pós-remissão discriminativa pode ser aplicada a pacientes com CBF AML - pacientes com t(8;21) devem ser tratados de maneira diferente daqueles com inv(16) quanto à aplicação de HCT e um estudo prospectivo pode ser garantido para esclarecer a importância do TCH sobre a quimioterapia.

1.4. ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO EM LMA COM INV(16) Embora a LMA com inv(16) tenha um prognóstico relativamente bom, um número substancial desses pacientes (i.e. 40-50%) finalmente recidivam. Nesse grupo, a identificação oportuna e a estratificação terapêutica de pacientes considerados de alto risco para recidiva podem, em última análise, resultar em uma melhora dos resultados clínicos. O monitoramento da doença residual mínima (MRD) com ensaios quantitativos em tempo real da reação em cadeia da polimerase (RQ-PCR) para o transcrito de fusão CBFβ/MYH11 foi considerado um marcador substituto útil para identificar um paciente com doença resistente e para prever a recaída precoce durante a remissão . Lane et al relataram que um aumento igual ou superior a 1 log do nível de transcrição em relação ao nível de uma amostra de medula óssea em remissão em qualquer momento do acompanhamento pós-indução correlacionado com LFS inferior e recaída morfológica (HR 8,6). Bounamici et al sugeriram que os pacientes cujas taxas de transcrição de amostras de medula óssea coletadas durante a remissão foram maiores que 0,25% finalmente recidivam, e a proporção abaixo de 0,12% pode indicar que os pacientes estão em um estado curável.

Duas conclusões podem ser deduzidas dos resultados acima; primeiro, uma porção considerável de pacientes entre aqueles com CBF AML finalmente recaem. Em segundo lugar, o monitoramento de MRD pós-indução pode ser útil para discriminar pacientes vulneráveis ​​à recaída e podem se beneficiar com uma terapia de consolidação mais intensificada.

1.5. ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO NA LMA COM T(8;21) A LMA com t(8;21) tem sido aceita como uma doença de bom prognóstico e categorizada em grupo de risco citogenético favorável junto com a LMA com inv(16). De acordo com estudos recentes, no entanto, os resultados de pacientes com LMA com t(8;21) foram decepcionantes, ao contrário daqueles com os anteriores. A heterogeneidade biológica e prognóstica foi recentemente descrita para este subgrupo (incluindo outros subtipos de CBF AML) e vários marcadores biológicos promissores foram sugeridos.

O monitoramento de DRM com RQ-PCR ou citometria de fluxo também é considerado um método útil para a estratificação de pacientes com t(8;21), bem como para aqueles com inv(16). A mutação C-kit tem sido geralmente aceita como um marcador discriminativo de CBF AML que aumenta o risco de recaída. Uma diferença na raça tem sido considerada como um preditor importante para t(8;21) AML, em que os não-brancos falharam na indução com mais frequência e tiveram OS mais curto do que os brancos. Outros biomarcadores que vêm sendo considerados são contagem de leucócitos ou glóbulos brancos, positividade para CD56, perda de cromossomo sexual e anormalidades citogenéticas secundárias6, deleção submicroscópica durante rearranjo cromossômico, perda do gene MRP durante translocação/inversão e presença de mutação RAS/FLT3. O perfil de expressão gênica é sugerido como uma forma relevante de caracterização molecular para discriminar a substancial heterogeneidade biológica e clínica dentro da CBF AML.

1.6. COMPARAÇÃO DE TERAPIA PÓS-REMISSÃO PARA CBF AML A terapia ideal pós-remissão de CBF AML ainda precisa ser determinada. Apesar de serem considerados pacientes no grupo de risco mais favorável na LMA, apenas cerca de metade dos pacientes são curados com a estratégia atual, parcela significativa dos pacientes finalmente recai e a sobrevida global é insatisfatória. A heterogeneidade do resultado do tratamento neste grupo também sugere que uma abordagem personalizada pode ser preferível a uma única estratégia predefinida para tratar. O estado atual da CBF AML indica a necessidade de abordagens terapêuticas aprimoradas, incluindo consolidação mais intensiva para obter melhor LFS.

Houve alguns estudos prospectivos que suportam o papel do HCT. Um estudo prospectivo sobre o impacto da citogenética e o tipo de terapia de consolidação realizado por Visani et al mostrou que os pacientes no grupo favorável tiveram sobrevida livre de doença significativamente mais longa (DFS) quando tratados com indução intensiva e HCT alogênico como terapia de consolidação intensiva . De acordo com o resultado do estudo controlado randomizado MRC AML 10 comparando a adição de HCT autólogo com quimioterapia intensiva isolada para AML em CR1, a adição de HCT autólogo a quatro ciclos de quimioterapia intensiva reduziu o risco de recaída, aumentou significativamente a sobrevida livre de doença e melhorou a sobrevida global, embora tenha havido mais óbitos em remissão no grupo HCT autólogo. No entanto, vários estudos apóiam o conceito clássico de que CBF AML em CR1 se beneficiaria mais com HDAC e o risco de HCT supera o benefício. Delaunay et al relataram que o resultado de pacientes com inv(16) em CR1 foi semelhante entre pacientes alocados para receber HCT alogênico versus HDAC8. De acordo com a meta-análise realizada em 392 adultos com CBF AML em estudo prospectivo de tratamento de AML na Alemanha, o tipo de terapia pós-remissão não revelou diferença entre quimioterapia intensiva e TCH autóloga no grupo t(8;21) e entre quimioterapia, TCH autóloga e HCT alogênico no grupo inv(16). Resultados recentes sugerem a possibilidade de melhorar a sobrevida global com HCT. Análise de subgrupo do estudo EORTC-LG/GIMEMA AML-10 em que pacientes com menos de 46 anos foram designados para HCT alogênico ou HCT autólogo de acordo com a disponibilidade de doador irmão HLA idêntico, a taxa de DFS foi semelhante em pacientes com citogenética de bom risco. Kuwatsuka et al relataram uma análise retrospectiva dos resultados de HCT realizados em CBF AML. OS não foi diferente entre pacientes em CR1 que receberam HCT alogênico e aqueles que receberam HCT autólogo para t(8;21) AML (84% vs 77%; p=0,49) e inv(16) AML (74% vs 59% , p=0,86).

1.7. TERAPIA ÓTIMA DE PÓS-REMISSÃO PARA CBF AML Em resumo, a quimioterapia HDAC foi recomendada como uma terapia pós-remissão relevante para pacientes com CBF AML em CR1 com base no risco de HCT superar o benefício clínico de reduzir a incidência de recaída e prolongar a LFS. Com os avanços na técnica de transplante de células hematopoiéticas e biomarcadores para estratificação de risco, o HCT é agora considerado um método promissor para melhorar o resultado geral de pacientes com CBF AML. Até agora, os resultados anteriores apoiam a introdução de HCT autólogo em vez de HCT alogênico para terapia pós-remissão intensificada em CBF AML, pois o benefício do HCT ainda não foi comprovado e o risco de HCT alogênico pode superar o benefício neste grupo. Pretendemos avaliar a eficácia do HCT autólogo em pacientes com CBF AML em CR1.