Trasplante autólogo de células hematopoyéticas para la leucemia mieloide aguda del factor de unión al núcleo

1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN 1.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA LMA CBF La leucemia mieloide aguda (LMA) es una entidad patológica que consta de grupos heterogéneos con diferentes características clínicas y pronóstico. El estado citogenético de los pacientes con AML es el factor individual más importante para esperar la supervivencia y las respuestas al tratamiento.

La LMA con factor de unión al núcleo (CBF) se caracteriza por la presencia de anomalías citogenéticas, es decir, la translocación equilibrada entre los cromosomas 8 y 21 [t(8;21)(q22;q22)] y la inversión pericéntrica del cromosoma 16 [inv(16 )(p13q22)] o su variante menos frecuente, la translocación balanceada t(16;16)(p13;q22). Entre los adultos con LMA de novo, t(8;21) e inv(16) se encuentran en el 7 % y el 8 % de los pacientes, respectivamente1. Todos los subtipos de CBF AML comparten los mismos genes de fusión quiméricos que se forman por la interrupción de genes que codifican diferentes subunidades del factor de unión central, un complejo de factor de transcripción heterodimérico.

La LMA CBF ha sido aceptada como una entidad patológica de pronóstico favorable con una alta tasa de remisión completa (hasta el 90 %) con quimioterapia de inducción convencional seguida de un tratamiento intensivo de consolidación de 3 o 4 ciclos de citarabina en dosis altas (HDAC). La supervivencia general de los pacientes en este grupo aumentó hasta el 60 - 70 %, y este resultado alentador ha respaldado la opinión de que la HDAC era una terapia posterior a la remisión más preferible que el trasplante autólogo de células hematopoyéticas (HCT) o el HCT alogénico.

1.2. ESTRATEGIA PARA REDUCIR LAS RECAÍDAS EN LA LMA CBF Se ha pensado que los pacientes con LMA CBF en primera remisión completa (CR1) se beneficiarían más de la quimioterapia de consolidación de dosis alta y el riesgo de TCH supera el beneficio en este grupo. Sin embargo, se ha informado que la incidencia acumulada de recaída (CIR) es de hasta el 54% y el 50-60% de los pacientes se curan con el tratamiento contemporáneo. El resultado de supervivencia es insatisfactorio, especialmente en pacientes de edad avanzada. Prebet et al informaron que las probabilidades de 5 años de supervivencia general (OS) y supervivencia libre de leucemia (LFS) fueron del 31 % y 27 %, respectivamente, con consolidación intensiva o quimioterapia de mantenimiento de dosis baja entre pacientes con CBF AML que tenían 60 años años o más. Para mejorar el resultado del tratamiento en este grupo, se justifican estrategias alternativas de terapia posterior a la remisión con más eficacia y más tolerabilidad, especialmente para pacientes que son propensos a la recaída. Se han informado varios estudios sobre la intensificación estratificada de la terapia de posremisión de acuerdo con el riesgo de recaída y el índice de pronóstico apropiado para identificar pacientes de alto riesgo, y algunos de ellos están actualmente bajo investigación.

1.3. DIFERENCIAS ENTRE AML CON INV(16) Y CON T(8;21) Estudios recientes han informado que estos dos grupos parecen ser entidades clínicas distintas y deben estratificarse e informarse por separado. Los pacientes con t(8;21) tuvieron una SG más corta (hazard ratio [HR] =1,5, p=0,045) y una supervivencia después de la primera recaída (HR=1,7, p=0,009) que los pacientes con inv(16). Se encontró una diferencia similar entre los pacientes que se habían sometido a un TCH; la SG a 3 años de los pacientes con t(8;21) e inv(16) fue del 50 % y el 72 %, respectivamente (p=0,002). Con base en estos resultados, se podría aplicar una estrategia de posremisión discriminatoria a los pacientes con LMA CBF: los pacientes con t(8;21) deben manejarse de manera diferente a los que tienen inv(16) en cuanto a la aplicación de HCT y se puede justificar un ensayo prospectivo para aclarar la importancia de HCT sobre la quimioterapia.

1.4. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO EN LA LMA CON INV(16) Aunque la LMA con inv(16) tiene un pronóstico relativamente bueno, un número considerable de estos pacientes (es decir, 40-50%) finalmente recaen. En este grupo, la identificación oportuna y la estratificación terapéutica de los pacientes que se consideran de alto riesgo de recaída podrían, en última instancia, dar como resultado una mejora de los resultados clínicos. La monitorización de la enfermedad residual mínima (MRD) con ensayos de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR) para el transcrito de fusión CBFβ/MYH11 se ha considerado como un marcador sustituto útil para identificar a un paciente con enfermedad resistente y para predecir la recaída de forma temprana durante la remisión . Lane et al informaron que un aumento igual o superior a 1 log del nivel de transcripción en relación con el nivel de una muestra de médula ósea en remisión en cualquier momento del seguimiento posterior a la inducción se correlacionó con LFS inferior y recaída morfológica (HR 8.6). Bounamici et al sugirieron que los pacientes cuyas proporciones de transcripción de las muestras de médula ósea tomadas durante la remisión fueron superiores al 0,25% finalmente recaen, y una proporción inferior al 0,12% podría indicar que los pacientes se encuentran en un estado curable.

De los resultados anteriores se pueden deducir dos conclusiones; primero, una parte considerable de los pacientes entre aquellos con CBF AML finalmente recaen. En segundo lugar, la monitorización de la MRD posterior a la inducción podría ser útil para discriminar a los pacientes que son vulnerables a la recaída y podría beneficiarse con una terapia de consolidación más intensa.

1.5. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO EN LMA CON T(8;21) La LMA con t(8;21) se ha aceptado como una enfermedad de buen pronóstico y se ha clasificado en un grupo de riesgo citogenético favorable junto con la LMA con inv(16). Sin embargo, según estudios recientes, los resultados de los pacientes con AML con t(8;21) fueron decepcionantes en comparación con los de los anteriores. La heterogeneidad biológica y pronóstica se describió recientemente para este subgrupo (incluidos otros subtipos de LMA con CBF) y se sugirieron varios marcadores biológicos prometedores.

La monitorización de MRD con RQ-PCR o citometría de flujo también se considera un método útil para la estratificación de pacientes con t(8;21), así como para aquellos con inv(16). La mutación C-kit se ha aceptado generalmente como un marcador discriminatorio de CBF AML que aumenta el riesgo de recaída. Una diferencia en la raza se ha considerado como un predictor importante para la LMA t(8;21), en el sentido de que los no blancos fallaron en la inducción con más frecuencia y tuvieron una SG más breve que los blancos. Otros biomarcadores que se han considerado son el recuento de leucocitos o glóbulos blancos, la positividad de CD56, la pérdida de cromosomas sexuales y anomalías citogenéticas secundarias6, la deleción submicroscópica durante el reordenamiento cromosómico, la pérdida del gen MRP durante la translocación/inversión y la presencia de mutación RAS/FLT3. El perfil de expresión génica se sugiere como una forma relevante de caracterización molecular para discriminar la heterogeneidad clínica y biológica sustancial dentro de la AML CBF.

1.6. COMPARACIÓN DE LA TERAPIA POSTERIOR A LA REMISIÓN PARA LA AML CBF Queda por determinar la terapia posremisión óptima para la AML CBF. A pesar de ser considerados pacientes en el grupo de riesgo más favorable en LMA, solo aproximadamente la mitad de los pacientes se curan con la estrategia actual, una parte significativa de los pacientes finalmente recaen y la supervivencia general es insatisfactoria. La heterogeneidad del resultado del tratamiento en este grupo también sugiere que podría preferirse un enfoque personalizado a una estrategia de tratamiento predefinida única. El estado actual de CBF AML indica la necesidad de mejores enfoques terapéuticos, incluida una consolidación más intensiva para obtener LFS mejorado.

Hubo algunos estudios prospectivos que respaldan el papel de HCT. Un ensayo prospectivo sobre el impacto de la citogenética y el tipo de terapia de consolidación realizado por Visani et al. mostró que los pacientes en el grupo favorable tenían una supervivencia sin enfermedad (DFS) significativamente más prolongada cuando se les trató con una inducción intensiva y un TCH alogénico como terapia de consolidación intensiva. . Según el resultado del ensayo controlado aleatorizado MRC AML 10 que comparó la adición de HCT autólogo con quimioterapia intensiva sola para AML en CR1, la adición de HCT autólogo a cuatro cursos de quimioterapia intensiva redujo el riesgo de recaída, aumentó significativamente la supervivencia libre de enfermedad y mejoró la supervivencia global, aunque hubo más muertes en remisión en el grupo de HCT autólogo. Sin embargo, varios estudios respaldan el concepto clásico de que la AML CBF en CR1 se beneficiaría más de HDAC y el riesgo de HCT supera el beneficio. Delaunay et al informaron que el resultado de los pacientes con inv(16) en CR1 fue similar entre los pacientes asignados para recibir HCT alogénico frente a HDAC8. Según el metanálisis realizado en 392 adultos con CBF AML en un ensayo prospectivo alemán de tratamiento de AML, el tipo de terapia posterior a la remisión no reveló diferencias entre la quimioterapia intensiva y el TCH autólogo en el grupo t(8;21) y entre quimioterapia, TCH autólogo y HCT alogénico en el grupo inv(16). Los resultados recientes sugieren la posibilidad de mejorar la supervivencia global con HCT. Análisis de subgrupos del ensayo EORTC-LG/GIMEMA AML-10 en el que los pacientes menores de 46 años fueron asignados a HCT alogénico o HCT autólogo según la disponibilidad de un hermano donante con HLA idéntico, la tasa de SLE fue similar en pacientes con citogenética de buen riesgo. Kuwatsuka et al informaron sobre un análisis retrospectivo de los resultados de HCT realizado en CBF AML. La SG no fue diferente entre los pacientes en CR1 que recibieron TCH alogénico y aquellos que recibieron TCH autólogo tanto para la AML t(8;21) (84 % frente a 77 %; p = 0,49) como para la AML inv(16) (74 % frente a 59 % , p=0,86).

1.7. TERAPIA POSTREMISIÓN ÓPTIMA PARA LMA CBF En resumen, la quimioterapia HDAC se ha recomendado como una terapia de posremisión relevante para pacientes con LMA CBF en CR1 sobre la base de que el riesgo de HCT supera el beneficio clínico de reducir la incidencia de recaída y prolongar LFS. Con los avances en la técnica de trasplante de células hematopoyéticas y los biomarcadores para la estratificación del riesgo, el HCT ahora se considera un método prometedor para mejorar el resultado general de los pacientes con CBF AML. Hasta ahora, los resultados anteriores respaldan la introducción de HCT autólogo en lugar de HCT alogénico para la terapia de posremisión intensificada en la LMA con CBF, ya que aún no se demostró el beneficio de HCT y el riesgo de HCT alogénico podría superar el beneficio en este grupo. Por la presente, tenemos la intención de evaluar la eficacia del TCH autólogo en pacientes con LMA FBC en CR1.