Transplantation autologue de cellules hématopoïétiques pour la leucémie myéloïde aiguë à facteur de liaison au cœur

1. CONTEXTE ET JUSTIFICATION 1.1. CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES DE LA LMA CBF La leucémie myéloïde aiguë (LAM) est une entité pathologique composée de groupes hétérogènes avec des caractéristiques cliniques et un pronostic différents. Le statut cytogénétique des patients atteints de LAM est le facteur le plus important pour espérer la survie et les réponses au traitement.

La LAM à facteur de liaison au noyau (CBF) est caractérisée par la présence d'anomalies cytogénétiques, c'est-à-dire la translocation équilibrée entre les chromosomes 8 et 21 [t(8;21)(q22;q22)] et l'inversion péricentrique du chromosome 16 [inv(16 )(p13q22)] ou sa variante moins fréquente, la translocation équilibrée t(16;16)(p13;q22). Chez les adultes atteints de LAM de novo, t(8;21) et inv(16) sont retrouvés chez 7 % et 8 % des patients, respectivement1. Tous les sous-types de CBF AML partagent les mêmes gènes de fusion chimériques qui sont formés par la perturbation de gènes codant pour différentes sous-unités du facteur de liaison central, un complexe de facteurs de transcription hétérodimériques.

La LMA CBF a été acceptée comme une entité pathologique de pronostic favorable avec un taux de rémission complète élevé (jusqu'à 90 %) avec une chimiothérapie d'induction conventionnelle suivie d'un traitement intensif de consolidation de 3 ou 4 cycles de cytarabine à haute dose (HDAC). La survie globale des patients de ce groupe augmente jusqu'à 60 - 70 %, et ce résultat encourageant a soutenu l'opinion selon laquelle l'HDAC était une thérapie post-rémission préférable à la greffe de cellules hématopoïétiques autologues (HCT) ou à l'HCT allogénique.

1.2. STRATÉGIE POUR RÉDUIRE LES CHUTES DANS LA LAM CBF On a pensé que les patients atteints de LAM CBF en première rémission complète (CR1) bénéficieraient le plus d'une chimiothérapie de consolidation à haute dose et le risque de HCT l'emporte sur le bénéfice dans ce groupe. Cependant, l'incidence cumulée des rechutes (CIR) a été rapportée jusqu'à 54 % et 50 à 60 % des patients sont guéris à l'aide d'un traitement contemporain. Le résultat de survie est insatisfaisant, en particulier chez les patients âgés. Prebet et al ont rapporté que les probabilités à 5 ans de survie globale (OS) et de survie sans leucémie (LFS) étaient de 31 % et 27 %, respectivement avec une consolidation intensive ou une chimiothérapie d'entretien à faible dose chez les patients atteints de LMA CBF âgés de 60 ans. ans ou plus. Pour améliorer les résultats du traitement dans ce groupe, des stratégies alternatives de traitement post-rémission avec plus d'efficacité et de tolérance sont justifiées, en particulier pour les patients qui sont sujets aux rechutes. Un certain nombre d'études sur l'intensification stratifiée du traitement post-rémission en fonction du risque de rechute et de l'indice pronostique approprié pour identifier les patients à haut risque ont été rapportées, et certaines d'entre elles sont actuellement à l'étude.

1.3. DIFFÉRENCES ENTRE LMA AVEC INV(16) ET AVEC T(8;21) Des études récentes ont rapporté que ces deux groupes semblent être des entités cliniques distinctes et doivent être stratifiés et rapportés séparément. Les patients avec t(8 ; 21) avaient une SG plus courte (risque relatif [RR] =1,5, p=0,045) et une survie après la première rechute (RR=1,7, p=0,009) que les patients avec inv(16). Une différence similaire a été trouvée chez les patients qui avaient subi HCT; la SG à 3 ans des patients avec t(8 ; 21) et inv(16) était de 50 % et 72 %, respectivement (p = 0,002). Sur la base de ces résultats, une stratégie post-rémission discriminatoire pourrait être appliquée aux patients atteints de LMA CBF - les patients avec t(8;21) doivent être pris en charge différemment de ceux avec inv(16) quant à l'application du HCT et un essai prospectif peut être justifié pour clarifier l'importance du HCT par rapport à la chimiothérapie.

1.4. STRATIFICATION DU RISQUE DANS LA LAM AVEC INV(16) Bien que la LAM avec inv(16) ait un pronostic relativement bon, un nombre important de ces patients (c.-à-d. 40-50 %) rechutent finalement. Dans ce groupe, l'identification rapide et la stratification thérapeutique des patients jugés à haut risque de rechute pourraient finalement entraîner une amélioration des résultats cliniques. La surveillance de la maladie résiduelle minimale (MRD) avec des tests de réaction en chaîne par polymérase quantitative (RQ-PCR) en temps réel pour le transcrit de fusion CBFβ/MYH11 a été considérée comme un marqueur de substitution utile pour identifier un patient atteint d'une maladie résistante et pour prédire la rechute au début de la rémission . Lane et al ont rapporté qu'une augmentation égale ou supérieure à 1 logarithme du niveau de transcription par rapport au niveau d'un échantillon de moelle osseuse en rémission à tout moment du suivi post-induction était corrélée à un LFS inférieur et à une rechute morphologique (HR 8,6). Bounamici et al ont suggéré que les patients dont les ratios de transcription des échantillons de moelle osseuse prélevés pendant la rémission étaient supérieurs à 0,25 % rechutent finalement, et un ratio inférieur à 0,12 % pourrait indiquer que les patients sont dans un état curable.

Deux conclusions peuvent être déduites des résultats ci-dessus; d'abord, une partie considérable des patients parmi ceux atteints de LMA CBF rechutent finalement. Deuxièmement, la surveillance MRD post-induction pourrait être utile pour discriminer les patients qui sont vulnérables à la rechute et qui pourraient bénéficier d'un traitement de consolidation plus intensifié.

1.5. STRATIFICATION DU RISQUE DANS LA LAM AVEC T(8;21) La LAM avec t(8;21) a été acceptée comme une maladie de bon pronostic et classée dans le groupe de risque cytogénétique favorable avec la LAM avec inv(16). Selon des études récentes, cependant, les résultats des patients atteints de LAM avec t(8;21) étaient décevants contrairement à ceux des précédents. L'hétérogénéité biologique et pronostique a été récemment décrite pour ce sous-groupe (y compris d'autres sous-types de LMA CBF) et un certain nombre de marqueurs biologiques prometteurs ont été suggérés.

La surveillance MRD avec RQ-PCR ou cytométrie en flux est également considérée comme une méthode utile pour la stratification des patients avec t(8;21), ainsi que pour ceux avec inv(16). La mutation C-kit a été généralement acceptée comme un marqueur discriminant de la LMA CBF qui augmente le risque de rechute. Une différence de race a été considérée comme un facteur prédictif important pour t (8; 21) AML, en ce sens que les non-blancs échouaient plus souvent à l'induction et avaient une SG plus courte que les blancs. D'autres biomarqueurs qui ont été pris en compte sont le nombre de leucocytes ou de globules blancs, la positivité du CD56, la perte du chromosome sexuel et les anomalies cytogénétiques secondaires6, la délétion sous-microscopique lors du réarrangement chromosomique, la perte du gène MRP lors de la translocation/inversion et la présence d'une mutation RAS/FLT3. Le profil d'expression génique est suggéré comme un moyen pertinent de caractérisation moléculaire pour discriminer une hétérogénéité biologique et clinique substantielle au sein de CBF AML.

1.6. COMPARAISON DE LA THÉRAPIE POST-RÉMISSION POUR LA LAM CBF La thérapie post-rémission optimale de la LAM CBF reste à déterminer. Bien qu'ils soient considérés comme des patients du groupe à risque plus favorable pour la LAM, seulement environ la moitié des patients sont guéris avec la stratégie actuelle, une partie importante des patients rechute finalement et la survie globale est insatisfaisante. L'hétérogénéité des résultats du traitement dans ce groupe suggère également qu'une approche personnalisée pourrait être préférée à une stratégie prédéfinie unique pour traiter. L'état actuel de la CBF AML indique le besoin d'approches thérapeutiques améliorées, y compris une consolidation plus intensive pour obtenir un LFS amélioré.

Il y avait quelques études prospectives qui soutiennent le rôle du HCT. Un essai prospectif sur l'impact de la cytogénétique et le type de traitement de consolidation réalisé par Visani et al a montré que les patients du groupe favorable avaient une survie sans maladie (DFS) significativement plus longue lorsqu'ils étaient traités avec une induction intensive et un HCT allogénique comme traitement de consolidation intensif . Selon le résultat de l'essai contrôlé randomisé MRC AML 10 comparant l'ajout de HCT autologue à une chimiothérapie intensive seule pour la LAM en CR1, l'ajout de HCT autologue à quatre cycles de chimiothérapie intensive a réduit le risque de rechute, augmenté de manière significative la survie sans maladie et amélioré la survie globale, bien qu'il y ait eu plus de décès en rémission dans le groupe HCT autologue. Cependant, un certain nombre d'études soutiennent le concept classique selon lequel CBF AML dans CR1 bénéficierait le plus de l'HDAC et le risque de HCT l'emporte sur le bénéfice. Delaunay et al ont rapporté que les résultats des patients avec inv (16) dans CR1 étaient similaires parmi les patients affectés pour recevoir HCT allogénique vs HDAC8. Selon la méta-analyse réalisée sur 392 adultes atteints de LMA CBF dans le cadre d'un essai prospectif de traitement de la LMA en Allemagne, le type de traitement post-rémission n'a révélé aucune différence entre la chimiothérapie intensive et le HCT autologue dans le groupe t(8 ; 21) et entre la chimiothérapie, le HCT autologue et HCT allogénique dans le groupe inv(16). Des résultats récents suggèrent la possibilité d'améliorer la survie globale avec HCT. Analyse de sous-groupe de l'essai EORTC-LG/GIMEMA AML-10 dans lequel les patients de moins de 46 ans ont été affectés à un HCT allogénique ou à un HCT autologue en fonction de la disponibilité d'un frère ou d'une sœur donneur HLA identique, le taux de SSM était similaire chez les patients présentant un bon risque cytogénétique. Kuwatsuka et al ont rapporté une analyse rétrospective sur les résultats du HCT effectué sur CBF AML. La SG n'était pas différente entre les patients en RC1 qui ont reçu une HCT allogénique et ceux qui ont reçu une HCT autologue pour les deux LAM t(8;21) (84 % contre 77 % ; p = 0,49) et inv(16) LAM (74 % contre 59 % , p=0,86).

1.7. TRAITEMENT POST-REMISSION OPTIMAL POUR LA LAM CBF En résumé, la chimiothérapie HDAC a été recommandée comme traitement post-rémission pertinent pour les patients atteints de LAM CBF en CR1 sur la base que le risque de HCT l'emporte sur le bénéfice clinique de la réduction de l'incidence des rechutes et de la prolongation du LFS. Avec les progrès de la technique de transplantation de cellules hématopoïétiques et des biomarqueurs pour la stratification des risques, HCT est maintenant considéré comme une méthode prometteuse pour améliorer le résultat global des patients atteints de LMA CBF. Jusqu'à présent, les résultats précédents soutiennent l'introduction du HCT autologue plutôt que du HCT allogénique pour la thérapie post-rémission intensifiée dans la LMA CBF, dans la mesure où le bénéfice du HCT n'a pas encore été prouvé et que le risque du HCT allogénique pourrait l'emporter sur le bénéfice dans ce groupe. Nous avons l'intention d'évaluer l'efficacité du HCT autologue chez les patients atteints de LAM CBF en CR1.