Autologinen hematopoieettinen solunsiirto ydintä sitovan tekijän akuutin myelooisen leukemian vuoksi

1. TAUSTA JA PERUSTELUT 1.1. CBF AML:N KLIINISET OMINAISUUDET Akuutti myelooinen leukemia (AML) on sairauskokonaisuus, joka koostuu heterogeenisistä ryhmistä, joilla on erilaiset kliiniset piirteet ja ennuste. AML-potilaiden sytogeneettinen tila on tärkein yksittäinen tekijä odotettaessa eloonjäämistä ja hoitovasteita.

Ydinsidostekijä (CBF) AML:lle on ominaista sytogeneettisten poikkeavuuksien esiintyminen, eli tasapainoinen translokaatio kromosomien 8 ja 21 välillä [t(8;21)(q22;q22)] ja kromosomin 16 perisentrinen inversio [inv(16) )(p13q22)] tai sen harvempi variantti, tasapainoinen translokaatio t(16;16)(p13;q22). Aikuisilla, joilla on de novo AML, t(8;21) ja inv(16) löytyy 7 %:lla ja 8 %:lla potilaista1. Kaikilla CBF AML:n alatyypeillä on samat kimeeriset fuusiogeenit, jotka muodostuvat heterodimeerisen transkriptiotekijäkompleksin ydinsitoutumistekijän eri alayksiköitä koodaavien geenien hajoamisesta.

CBF AML on hyväksytty sairauskokonaisuudeksi, jonka ennuste on suotuisa ja jolla on korkea täydellinen remissioaste (jopa 90 %) tavanomaisella induktiokemoterapialla, jota seuraa intensiivinen 3 tai 4 syklin suurannoksinen sytarabiini (HDAC). Tämän ryhmän potilaiden kokonaiseloonjääminen nousi 60 - 70 %:iin, ja tämä rohkaiseva tulos on tukenut käsitystä, että HDAC oli edullisempi postremissiohoito autologisen hematopoieettisen solunsiirron (HCT) tai allogeenisen HCT:n sijaan.

1.2. STRATEGIA CBF AML:n uusiutumisen VÄHENTÄMISEKSI On ajateltu, että CBF AML:n ensimmäisessä täydellisessä remissiossa (CR1) sairastavat potilaat hyötyisivät eniten suuriannoksisesta konsolidaatiokemoterapiasta, ja HCT:n riski on suurempi kuin hyöty tässä ryhmässä. Relapsien kumulatiivisen ilmaantuvuuden (CIR) on kuitenkin raportoitu olevan jopa 54 %, ja 50–60 % potilaista paranee nykyaikaisella hoidolla. Eloonjäämistulos on epätyydyttävä etenkin iäkkäillä potilailla. Prebet ym. raportoivat, että 60-vuotiaiden CBF AML -potilaiden 5 vuoden kokonaiseloonjäämisen ja leukemiattoman eloonjäämisen (LFS) todennäköisyys oli 31 % ja 27 % intensiivisellä konsolidaatiohoidolla tai pieniannoksisella ylläpitokemoterapialla. vuotta tai vanhempi. Hoitotuloksen parantamiseksi tässä ryhmässä on perusteltua käyttää vaihtoehtoisia postremissiohoidon strategioita, jotka ovat tehokkaampia ja siedettävämpiä, erityisesti potilaille, jotka ovat alttiita uusiutumiseen. On raportoitu useita tutkimuksia postremissiohoidon osittaisesta tehostamisesta uusiutumisriskin ja sopivan ennusteindeksin mukaan korkean riskin potilaiden tunnistamiseksi, ja osa niistä on parhaillaan tutkittavana.

1.3. EROT AML:N VÄLILLÄ INV(16):N JA T(8;21:N) VÄLILLÄ Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että nämä kaksi ryhmää näyttävät olevan erillisiä kliinisiä kokonaisuuksia ja ne tulisi osittaa ja raportoida erikseen. Potilailla, joilla oli t(8;21), oli lyhyempi elinikä (riskisuhde [HR] = 1,5, p = 0,045) ja eloonjäämisaika ensimmäisen relapsin jälkeen (HR = 1,7, p=0,009) kuin potilailla, joilla on inv(16). Samanlainen ero havaittiin potilailla, joille oli tehty HCT; potilaiden 3 vuoden OS, joilla oli t(8;21) ja inv(16), oli 50 % ja 72 % (p=0,002). Näiden tulosten perusteella voidaan soveltaa syrjivää postremissiostrategiaa potilaisiin, joilla on CBF AML - potilaita, joilla on t(8;21), tulisi hoitaa eri tavalla kuin potilaita, joilla on inv(16) HCT:n soveltamisen osalta, ja prospektiivinen tutkimus voi olla perusteltua. selventämään HCT:n merkitystä kemoterapiaan verrattuna.

1.4. AML:N RISKIJÄRJESTYMINEN INV:llä(16) Vaikka AML:n inv(16):lla on suhteellisen hyvä ennuste, huomattava osa näistä potilaista (ts. 40-50%) lopulta uusiutuu. Tässä ryhmässä sellaisten potilaiden oikea-aikainen tunnistaminen ja terapeuttinen kerrostuminen, joilla katsottiin olevan korkea uusiutumisriski, voi lopulta johtaa kliinisten tulosten paranemiseen. Minimaalisen jäännössairauden (MRD) seurantaa reaaliaikaisilla kvantitatiivisilla polymeraasiketjureaktiomäärityksillä (RQ-PCR) CBFβ/MYH11-fuusiokopiolle on pidetty hyödyllisenä korvikemarkkerina resistentin sairauden potilaan tunnistamisessa ja uusiutumisen ennustamisessa varhaisessa remissiovaiheessa. . Lane ym. raportoivat, että transkriptitason nousu saman verran tai enemmän kuin 1 logaritmillinen nousu suhteessa tasoon remissioluuydinnäytteestä milloin tahansa induktion jälkeisen seurannan aikana korreloi huonomman LFS:n ja morfologisen uusiutumisen kanssa (HR 8.6). Bounamici ym. ehdottivat, että potilaat, joiden remission aikana otettujen luuydinnäytteiden transkriptiosuhteet olivat yli 0,25 %, lopulta uusiutuminen ja suhde alle 0,12 %, saattavat viitata siihen, että potilaat ovat parantuneessa tilassa.

Yllä olevista tuloksista voidaan tehdä kaksi johtopäätöstä; Ensinnäkin huomattava osa potilaista, joilla on CBF AML, uusiutuu lopulta. Toiseksi, induktion jälkeinen MRD-seuranta saattaa olla hyödyllistä sellaisten potilaiden erottamisessa, jotka ovat alttiita uusiutumiselle ja voivat hyötyä tehostetusta konsolidaatiohoidosta.

1.5. RISKIJÄRJESTYMINEN AML:ssa T(8;21) AML:ssä t(8;21):llä on hyväksytty hyvän ennusteen sairaudeksi ja luokiteltu suotuisaan sytogeneettiseen riskiryhmään yhdessä AML:n kanssa inv(16). Viimeaikaisten tutkimusten mukaan AML-potilaiden tulokset, joilla oli t(8;21), olivat kuitenkin pettymys, toisin kuin aiempien potilaiden tulokset. Biologinen ja prognostinen heterogeenisyys on kuvattu äskettäin tälle alaryhmälle (mukaan lukien muut CBF AML:n alatyypit), ja useita lupaavia biologisia markkereita on ehdotettu.

MRD-seurantaa RQ-PCR:llä tai virtaussytometrialla pidetään myös hyödyllisenä menetelmänä potilaiden, joilla on t(8;21) ja inv(16), kerrostamiseen. C-kit-mutaatio on yleisesti hyväksytty CBF AML:n erottavaksi markkeriksi, joka lisää uusiutumisriskiä. Rotueroa on pidetty tärkeänä t(8;21) AML:n ennustajana, koska ei-valkoiset epäonnistuivat induktiossa useammin ja heillä oli lyhyempi käyttöikä kuin valkoisilla. Muita harkittuja biomarkkereita ovat leukosyyttien tai valkosolujen määrä, CD56-positiivisuus, sukupuolikromosomin menetys ja sekundaariset sytogeneettiset poikkeavuudet6, submikroskooppinen deleetio kromosomien uudelleenjärjestelyn aikana, MRP-geenin menetys translokaation/inversion aikana ja RAS/FLT3-mutaation esiintyminen. Geenien ilmentymisprofiilia ehdotetaan tarkoituksenmukaiseksi molekyylien karakterisointitavaksi merkittävän biologisen ja kliinisen heterogeenisyyden erottamiseksi CBF AML:n sisällä.

1.6. CBF AML:n POISTREMISSION HOIDON VERTAILU CBF AML:n optimaalinen postremissiohoito on vielä määrittämättä. Huolimatta siitä, että heitä pidetään AML:n suotuisamman riskiryhmän potilaina, vain noin puolet potilaista on parantunut nykyisellä strategialla, merkittävä osa potilaista lopulta uusiutuu ja kokonaiseloonjääminen on epätyydyttävä. Hoitotuloksen heterogeenisyys tässä ryhmässä viittaa myös siihen, että räätälöity lähestymistapa saattaisi olla parempi kuin ainutlaatuinen ennalta määrätty hoitostrategia. CBF AML:n nykytila ​​osoittaa, että tarvitaan parempia hoitomenetelmiä, mukaan lukien intensiivisempi konsolidointi parantuneen työvoiman saavuttamiseksi.

HCT:n roolia tukevat muutamat tulevaisuudentutkimukset. Prospektiivinen tutkimus sytogenetiikan vaikutuksista ja konsolidaatioterapian tyypistä, jonka ovat suorittaneet Visani et al. . Satunnaistetun kontrolloidun MRC AML 10 -tutkimuksen tuloksen mukaan, jossa verrattiin autologisen HCT:n lisäämistä pelkkään intensiiviseen kemoterapiaan AML:n hoidossa CR1:ssä, autologisen HCT:n lisääminen neljään intensiiviseen kemoterapiahoitoon vähensi uusiutumisen riskiä, ​​lisäsi sairaudesta vapaata eloonjäämistä merkittävästi ja paransi kokonaiseloonjäämistä, vaikka autologisen HCT:n ryhmässä oli enemmän kuolemia remissiossa. Useat tutkimukset tukevat kuitenkin klassista käsitystä, jonka mukaan CBF AML CR1:ssä hyötyisi eniten HDAC:sta ja HCT:n riski on suurempi kuin hyöty. Delaunay ym. raportoivat, että potilaiden, joilla oli inv(16) CR1:ssä, tulos oli samanlainen allogeenisen HCT:n saaneiden potilaiden kesken verrattuna HDAC8:aan. 392 CBF AML:ää sairastavalla aikuisella tehdyn meta-analyysin mukaan tulevassa saksalaisessa AML-hoitotutkimuksessa postremissiohoidon tyyppi ei paljastanut eroa intensiivisen kemoterapian ja autologisen HCT:n välillä t(8;21)-ryhmässä eikä kemoterapian, autologisen HCT:n ja HCT:n välillä. allogeeninen HCT inv(16)-ryhmässä. Viimeaikaiset tulokset viittaavat mahdollisuuteen parantaa kokonaiseloonjäämistä HCT:llä. EORTC-LG/GIMEMA AML-10 -tutkimuksen alaryhmäanalyysi, jossa alle 46-vuotiaille potilaille osoitettiin allogeeninen HCT tai autologinen HCT sen mukaan, oliko HLA-identtinen sisarusluovuttaja, DFS-aste oli samanlainen potilailla, joilla oli hyvä riskisytogenetiikka. Kuwatsuka et al raportoivat retrospektiivisen analyysin CBF AML:n HCT-tuloksista. OS ei eronnut CR1:n potilaiden välillä, jotka saivat allogeenistä HCT:tä ja autologista HCT:tä saaneiden potilaiden välillä sekä t(8;21) AML:n (84 % vs 77 %; p=0,49) että inv(16) AML:n (74 % vs 59 %) vuoksi. p = 0,86).

1.7. CBF AML:N OPTIMAALINEN POISTREMISSIOHOITO Yhteenvetona voidaan todeta, että HDAC-kemoterapiaa on suositeltu merkitykselliseksi postremission jälkeiseksi hoidoksi potilaille, joilla on CBF AML CR1:ssä, koska HCT:n riski on suurempi kuin kliinisen hyödyn, joka koituu relapsien esiintyvyyden vähentämisestä ja LFS:n pidentämisestä. Hematopoieettisten solujen siirtotekniikan ja riskikerrostumisen biomarkkerien edistymisen myötä HCT:tä pidetään nyt lupaavana menetelmänä parantaa CBF AML -potilaiden kokonaistuloksia. Tähän asti aiemmat tulokset tukevat autologisen HCT:n käyttöönottoa allogeenisen HCT:n sijaan tehostetussa postremissiohoidossa CBF AML:ssä, koska HCT:n hyötyä ei ole vielä todistettu ja allogeenisen HCT:n riski saattaa olla suurempi kuin hyöty tässä ryhmässä. Täten aiomme arvioida autologisen HCT:n tehokkuutta potilailla, joilla on CBF AML CR1:ssä.