Autologe hematopoëtische celtransplantatie voor kernbindende factor acute myeloïde leukemie

1. ACHTERGROND EN RATIONALE 1.1. KLINISCHE KENMERKEN VAN CBF AML Acute myeloïde leukemie (AML) is een ziekte-entiteit die bestaat uit heterogene groepen met verschillende klinische kenmerken en prognose. De cytogenetische status van patiënten met AML is de allerbelangrijkste factor om de overleving en de behandelingsreacties te verwachten.

Core binding factor (CBF) AML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van cytogenetische afwijkingen, d.w.z. de gebalanceerde translocatie tussen chromosoom 8 en 21 [t(8;21)(q22;q22)] en de pericentrische inversie van chromosoom 16 [inv(16 )(p13q22)] of zijn minder frequente variant, de gebalanceerde translocatie t(16;16)(p13;q22). Bij volwassenen met de novo AML worden t(8;21) en inv(16) gevonden bij respectievelijk 7% en 8% van de patiënten1. Alle subtypen van CBF AML delen dezelfde chimere fusiegenen die worden gevormd door de verstoring van genen die coderen voor verschillende subeenheden van de kernbindende factor, een heterodimeer transcriptiefactorcomplex.

CBF AML is geaccepteerd als een ziekte-entiteit met een gunstige prognose met een hoog percentage volledige remissie (tot 90%) met conventionele inductiechemotherapie gevolgd door een intensieve consolidatiebehandeling van 3 of 4 cycli met hoge dosis cytarabine (HDAC). De algehele overleving van patiënten in deze groep stijgt tot 60 - 70%, en dit bemoedigende resultaat ondersteunt de mening dat HDAC een meer geprefereerde therapie na remissie was in plaats van autologe hematopoëtische celtransplantatie (HCT) of allogene HCT.

1.2. STRATEGIE OM TERUGVAL BIJ CBF AML TE VERMINDEREN Men dacht dat patiënten met CBF AML in eerste volledige remissie (CR1) het meeste baat zouden hebben bij hooggedoseerde consolidatiechemotherapie en dat het risico van HCT in deze groep opweegt tegen het voordeel. Er is echter gemeld dat de cumulatieve incidentie van terugval (CIR) tot 54% is en dat 50-60% van de patiënten geneest met een moderne behandeling. Het overlevingsresultaat is onbevredigend, vooral bij oudere patiënten. Prebet et al rapporteerden dat de 5-jaarskansen op totale overleving (OS) en leukemievrije overleving (LFS) respectievelijk 31% en 27% waren met intensieve consolidatie of lage dosis onderhoudschemotherapie bij patiënten met CBF AML die 60 jaar oud waren jaar of ouder. Om het behandelingsresultaat in deze groep te verbeteren, zijn alternatieve strategieën van postremissietherapie met meer efficiëntie en meer verdraagbaarheid gerechtvaardigd, vooral voor patiënten die vatbaar zijn voor terugval. Er is een aantal studies gerapporteerd over de gestratificeerde intensivering van therapie na remissie op basis van het risico op terugval en de juiste prognostische index voor het identificeren van patiënten met een hoog risico, en sommige hiervan worden momenteel onderzocht.

1.3. VERSCHILLEN TUSSEN AML MET INV(16) EN MET T(8;21) Recente studies hebben gemeld dat deze twee groepen afzonderlijke klinische entiteiten lijken te zijn en gestratificeerd en afzonderlijk gerapporteerd zouden moeten worden. Patiënten met t(8;21) hadden een kortere OS (hazard ratio [HR] =1,5, p=0,045) en overleving na eerste terugval (HR=1,7, p=0,009) dan patiënten met inv(16). Een vergelijkbaar verschil werd gevonden bij patiënten die HCT hadden ondergaan; de 3-jaars OS van patiënten met t(8;21) en inv(16) was respectievelijk 50% en 72% (p=0,002). Op basis van deze resultaten zou een discriminerende postremissiestrategie kunnen worden toegepast op patiënten met CBF AML - patiënten met t(8;21) moeten anders worden behandeld dan patiënten met inv(16) wat betreft de toepassing van HCT en een prospectieve studie kan gerechtvaardigd zijn om de betekenis van HCT ten opzichte van chemotherapie te verduidelijken.

1.4. RISICOSTRATIFICATIE BIJ AML MET INV(16) Hoewel AML met inv(16) een relatief goede prognose heeft, heeft een substantieel aantal van deze patiënten (d.w.z. 40-50%) valt uiteindelijk terug. In deze groep zou een tijdige identificatie en therapeutische stratificatie van patiënten die geacht worden een hoog risico op terugval te hebben, uiteindelijk kunnen resulteren in een verbetering van de klinische resultaten. De minimale residuele ziekte (MRD) monitoring met real-time kwantitatieve polymerasekettingreactie (RQ-PCR) assays voor CBFβ/MYH11 fusietranscript wordt beschouwd als een bruikbare surrogaatmarker voor het identificeren van een patiënt met resistente ziekte en voor het vroegtijdig voorspellen van terugval tijdens remissie . Lane et al rapporteerden dat een stijging van dezelfde of meer dan 1 log stijging van het transcriptniveau ten opzichte van het niveau van een beenmergmonster in remissie op elk moment van de follow-up na inductie correleerde met inferieure LFS en morfologische terugval (HR 8,6). Bounamici et al suggereerden dat patiënten van wie de transcriptratio's van beenmergmonsters die tijdens remissie werden genomen groter waren dan 0,25%, uiteindelijk terugvielen, en ratio's van minder dan 0,12%, erop zouden kunnen wijzen dat de patiënten zich in een te genezen toestand bevinden.

Uit bovenstaande resultaten kunnen twee conclusies worden getrokken; ten eerste valt een aanzienlijk deel van de patiënten met CBF AML uiteindelijk terug. Ten tweede kan MRD-monitoring na inductie nuttig zijn bij het onderscheiden van patiënten die kwetsbaar zijn voor terugval en die baat kunnen hebben bij een meer geïntensiveerde consolidatietherapie.

1.5. RISICOSTRATIFICATIE BIJ AML MET T(8;21) AML met t(8;21) is geaccepteerd als een ziekte met een goede prognose en ingedeeld in de gunstige cytogenetische risicogroep samen met AML met inv(16). Volgens recente studies waren de resultaten van AML-patiënten met t(8;21) echter teleurstellend in tegenstelling tot die met eerdere. De biologische en prognostische heterogeniteit is onlangs beschreven voor deze subgroep (inclusief andere subtypes van CBF AML) en er zijn een aantal veelbelovende biologische markers voorgesteld.

MRD-monitoring met RQ-PCR of flowcytometrie wordt ook beschouwd als een bruikbare methode voor de stratificatie van patiënten met t(8;21), evenals voor patiënten met inv(16). C-kit-mutatie is algemeen aanvaard als een onderscheidende marker van CBF AML die het terugvalrisico verhoogt. Een verschil in ras wordt beschouwd als een belangrijke voorspeller voor t(8;21) AML, in die zin dat niet-blanken vaker niet inductie faalden en een kortere OS hadden dan blanken. Andere biomarkers die overwogen zijn, zijn leukocytentelling of witte bloedcellen, CD56-positiviteit, verlies van geslachtschromosoom en secundaire cytogenetische afwijkingen6, submicroscopische deletie tijdens chromosoomherschikking, verlies van MRP-gen tijdens translocatie/inversie en aanwezigheid van RAS/FLT3-mutatie. Genexpressieprofiel wordt voorgesteld als een relevante manier van moleculaire karakterisering om substantiële biologische en klinische heterogeniteit binnen CBF AML te onderscheiden.

1.6. VERGELIJKING VAN POSTREMISSION-THERAPIE VOOR CBF AML De optimale post-remissietherapie van CBF AML moet nog worden bepaald. Ondanks dat ze worden beschouwd als patiënten in een gunstiger risicogroep bij AML, geneest slechts ongeveer de helft van de patiënten met de huidige strategie, valt een aanzienlijk deel van de patiënten uiteindelijk terug en is de algehele overleving onbevredigend. Heterogeniteit van het behandelresultaat in deze groep suggereert ook dat een op maat gemaakte aanpak de voorkeur verdient boven een unieke vooraf gedefinieerde behandelstrategie. De huidige staat van CBF AML geeft aan dat er behoefte is aan verbeterde therapeutische benaderingen, waaronder intensievere consolidatie om verbeterde LFS te verkrijgen.

Er waren enkele prospectieve onderzoeken die de rol van HCT ondersteunen. Een prospectieve studie naar de impact van cytogenetica en het soort consolidatietherapie uitgevoerd door Visani et al. toonde aan dat patiënten in de gunstige groep een significant langere ziektevrije overleving (DFS) hadden wanneer ze werden behandeld met een intensieve inductie en allogene HCT als een intensieve consolidatietherapie. . Volgens het resultaat van MRC AML 10 gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin de toevoeging van autologe HCT werd vergeleken met alleen intensieve chemotherapie voor AML in CR1, verminderde toevoeging van autologe HCT aan vier kuren intensieve chemotherapie het risico op terugval, verhoogde ziektevrije overleving aanzienlijk, en verbeterde de algehele overleving, hoewel er meer sterfte in remissie was in de autologe HCT-groep. Een aantal onderzoeken ondersteunt echter het klassieke concept dat CBF AML in CR1 het meeste baat zou hebben bij HDAC en dat het risico van HCT opweegt tegen het voordeel. Delaunay et al. meldden dat de uitkomst van patiënten met inv(16) in CR1 vergelijkbaar was bij patiënten die waren toegewezen aan allogene HCT versus HDAC8. Volgens de meta-analyse uitgevoerd op 392 volwassenen met CBF AML in een prospectieve Duitse AML-behandelingsstudie, onthulde het type postremissietherapie geen verschil tussen intensieve chemotherapie en autologe HCT in de t(8;21)-groep en tussen chemotherapie, autologe HCT en allogene HCT in de inv(16)-groep. Recente resultaten suggereren de mogelijkheid om de algehele overleving met HCT te verbeteren. Subgroepanalyse van de EORTC-LG/GIMEMA AML-10-studie waarin patiënten jonger dan 46 jaar werden toegewezen aan allogene HCT of autologe HCT op basis van de beschikbaarheid van HLA-identieke broer-zusdonor, DFS-percentage was vergelijkbaar bij patiënten met goede risicocytogenetica. Kuwatsuka et al rapporteerden een retrospectieve analyse van de resultaten van HCT uitgevoerd op CBF AML. OS was niet verschillend tussen patiënten in CR1 die allogene HCT kregen en degenen die autologe HCT kregen voor zowel t(8;21) AML (84% vs 77%; p=0,49) als inv(16) AML (74% vs 59% , p=0,86).

1.7. OPTIMALE POSTREMISSION-THERAPIE VOOR CBF AML Samenvattend is HDAC-chemotherapie aanbevolen als een relevante post-remissietherapie voor patiënten met CBF AML in CR1, omdat het risico op HCT opweegt tegen het klinische voordeel van het verminderen van de incidentie van terugval en het verlengen van LFS. Met de vooruitgang in de hematopoëtische celtransplantatietechniek en biomarkers voor risicostratificatie, wordt HCT nu overwogen als een veelbelovende methode om de algehele uitkomst van patiënten met CBF AML te verbeteren. Tot nu toe ondersteunen eerdere resultaten de introductie van autologe HCT in plaats van allogene HCT voor geïntensiveerde postremissietherapie bij CBF AML, aangezien het voordeel van HCT nog niet was bewezen en het risico van allogene HCT mogelijk opweegt tegen het voordeel in deze groep. We zijn hierbij van plan de werkzaamheid van autologe HCT te evalueren bij patiënten met CBF AML in CR1.