自体造血细胞移植治疗核心结合因子急性髓性白血病

1. 背景和基本原理 1.1. CBF AML 的临床特征 急性髓系白血病 (AML) 是一种疾病实体，由具有不同临床特征和预后的异质性群体组成。 AML 患者的细胞遗传学状态是预期生存和治疗反应的最重要的单一因素。

核心结合因子 (CBF) AML 的特征是存在细胞遗传学异常，即 8 号和 21 号染色体之间的平衡易位 [t(8;21)(q22;q22)] 和 16 号染色体 [inv(16) )(p13q22)] 或其频率较低的变体，平衡易位 t(16;16)(p13;q22)。 在患有新发 AML 的成人中，t(8;21) 和 inv(16) 分别见于 7% 和 8% 的患者1。 CBF AML 的所有亚型共享相同的嵌合融合基因，这些基因是通过破坏编码核心结合因子（一种异二聚体转录因子复合物）不同亚基的基因而形成的。

CBF AML 已被认为是一种预后良好的疾病实体，采用常规诱导化疗后进行 3 或 4 个周期的大剂量阿糖胞苷 (HDAC) 强化巩固治疗，完全缓解率高（高达 90%）。 该组患者的总生存率上升至 60 - 70%，这一令人鼓舞的结果支持了 HDAC 是一种比自体造血细胞移植 (HCT) 或同种异体 HCT 更可取的缓解后治疗的观点。

1.2. 减少 CBF AML 复发的策略 人们认为首次完全缓解 (CR1) 的 CBF AML 患者将从大剂量巩固化疗中获益最多，并且 HCT 的风险超过该组的获益。 然而，据报道，累积复发率 (CIR) 高达 54%，并且 50-60% 的患者使用现代治疗得到治愈。 生存结果并不令人满意，尤其是在老年患者中。 Prebet 等人报道，在 60 岁的 CBF AML 患者中，强化巩固或低剂量维持化疗的 5 年总生存率 (OS) 和无白血病生存率 (LFS) 的概率分别为 31% 和 27%岁或以上。 为了改善该组的治疗结果，需要采用更有效和耐受性更高的缓解后治疗替代策略，尤其是对于容易复发的患者。 已经报道了许多关于根据复发风险和用于识别高危患者的适当预后指标的缓解后治疗分层强化的研究，其中一些目前正在调查中。

1.3. AML 与 INV(16) 和与 T(8;21) 之间的差异 最近的研究报告说，这两组似乎是不同的临床实体，应该分层和单独报告。 t(8;21) 患者的 OS 较短（风险比 [HR] =1.5，p=0.045）和首次复发后的存活率（HR=1.7，p=0.045） p=0.009) 高于 inv(16) 患者。 在接受过 HCT 的患者中也发现了类似的差异； t(8;21) 和 inv(16) 患者的 3 年 OS 分别为 50% 和 72% (p=0.002)。 基于这些结果，可以对 CBF AML 患者应用有区别的缓解后策略——t(8;21) 患者在 HCT 应用方面的管理应与 inv(16) 患者不同，并且可以保证进行前瞻性试验阐明 HCT 相对于化疗的意义。

1.4. INV(16) AML 的风险分层 40-50%）最终复发。 在这一组中，及时识别被认为具有高复发风险的患者并进行治疗分层最终可能会改善临床结果。 使用实时定量聚合酶链反应 (RQ-PCR) 检测 CBFβ/MYH11 融合转录本的微小残留病 (MRD) 监测被认为是一种有用的替代标志物，可用于识别耐药性疾病患者和预测缓解期间的早期复发. Lane 等人报告说，在诱导后随访的任何时间，转录水平相对于缓解期骨髓样本水平的上升相同或超过 1 个对数上升与劣质 LFS 和形态学复发相关（HR 8.6）。 Bounamici等人认为，缓解期骨髓样本转录本比值大于0.25%的患者最终复发，低于0.12%可能表明患者处于可治愈状态。

从以上结果可以得出两个结论；首先，CBF AML 患者中有相当一部分最终会复发。 其次，诱导后 MRD 监测可能有助于区分易复发的患者，并且可能受益于更强化的巩固治疗。

1.5. T(8;21) AML 的风险分层 t(8;21) AML 已被认为是一种预后良好的疾病，并与 inv(16) AML 一起归类为有利的细胞遗传学风险组。 然而，根据最近的研究，具有 t(8;21) 的 AML 患者的结果与以前的患者相反，结果令人失望。 最近描述了该亚组（包括 CBF AML 的其他亚型）的生物学和预后异质性，并提出了许多有前途的生物学标志物。

使用 RQ-PCR 或流式细胞术监测 MRD 也被认为是对 t(8;21) 患者以及 inv(16) 患者进行分层的有用方法。 C-kit 突变已被普遍接受为 CBF AML 的鉴别标志物，这会增加复发风险。 种族差异被认为是 t(8;21) AML 的一个重要预测因素，因为非白人患者诱导失败的频率更高，并且 OS 比白人患者短。 一直在考虑的其他生物标志物包括白细胞计数或白细胞、CD56 阳性、性染色体丢失和继发性细胞遗传学异常6、染色体重排过程中的亚显微缺失、易位/倒位过程中 MRP 基因的丢失以及 RAS/FLT3 突变的存在。 建议将基因表达谱作为分子表征的相关方法，以区分 CBF AML 中的大量生物学和临床异质性。

1.6. CBF AML 缓解后治疗的比较 CBF AML 的最佳缓解后治疗仍有待确定。 尽管被认为是 AML 中更有利风险组的患者，但只有大约一半的患者采用目前的策略治愈，相当一部分患者最终复发并且总体生存不令人满意。 该组治疗结果的异质性还表明，量身定制的方法可能优于独特的预定义治疗策略。 CBF AML 的当前状态表明需要改进治疗方法，包括更强化的巩固以获得改善的 LFS。

有一些前瞻性研究支持 HCT 的作用。 Visani 等人进行的一项关于细胞遗传学影响和巩固治疗类型的前瞻性试验表明，当接受强化诱导和异基因 HCT 作为强化巩固治疗时，有利组患者的无病生存期 (DFS) 显着延长. 根据 MRC AML 10 随机对照试验比较加用自体 HCT 与单独强化化疗治疗 CR1 期 AML 的结果，在 4 个疗程的强化化疗中加用自体 HCT 可降低复发风险，显着提高无病生存率，并且提高了总生存期，尽管自体 HCT 组在缓解期有更多的死亡。 然而，许多研究支持经典概念，即 CR1 中的 CBF AML 将从 HDAC 中获益最多，并且 HCT 的风险大于获益。 Delaunay 等人报告说，在分配接受同种异体 HCT 与 HDAC8 的患者中，CR1 中 inv(16) 患者的结果相似。 根据在前瞻性德国 AML 治疗试验中对 392 名 CBF AML 成年患者进行的荟萃分析，缓解后治疗的类型显示 t(8;21) 组强化化疗和自体 HCT 之间以及化疗、自体 HCT 和inv(16) 组中的同种异体 HCT。 最近的结果表明，HCT 有可能提高总体生存率。 EORTC-LG/GIMEMA AML-10 试验的亚组分析，其中年龄小于 46 岁的患者根据 HLA 相同同胞供体的可用性被分配到同种异体 HCT 或自体 HCT，具有良好风险细胞遗传学的患者的 DFS 率相似。 Kuwatsuka 等人报告了对 CBF AML 进行的 HCT 结果的回顾性分析。 对于 t(8;21) AML（84% 对 77%；p=0.49）和 inv(16) AML（74% 对 59%），接受同种异体 HCT 的 CR1 患者和接受自体 HCT 的患者的 OS 没有差异, p=0.86)。

1.7. CBF AML 的最佳缓解后治疗 总之，HDAC 化疗已被推荐为 CR1 期 CBF AML 患者的相关缓解后治疗，其依据是 HCT 的风险超过降低复发率和延长 LFS 的临床益处。 随着造血细胞移植技术和风险分层生物标志物的进步，HCT 现在被认为是改善 CBF AML 患者总体预后的一种有前途的方法。 到目前为止，之前的结果支持引入自体 HCT 而不是异基因 HCT 来强化 CBF AML 的缓解后治疗，因为 HCT 的益处尚未得到证实，并且异基因 HCT 的风险可能超过该组的益处。 我们特此打算评估自体 HCT 在 CR1 期 CBF AML 患者中的疗效。