Autolog hæmatopoietisk celletransplantation for kernebindende faktor akut myeloid leukæmi

1. BAGGRUND OG BEGRUNDELSE 1.1. KLINISKE KARAKTERISTIKA FOR CBF AML Akut myeloid leukæmi (AML) er en sygdomsenhed bestående af heterogene grupper med forskellige kliniske træk og prognose. Cytogenetisk status for patienter med AML er den vigtigste enkeltfaktor for at forvente overlevelse og behandlingsreaktioner.

Core binding factor (CBF) AML er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​cytogenetiske abnormiteter, dvs. den afbalancerede translokation mellem kromosom 8 og 21 [t(8;21)(q22;q22)] og den pericentriske inversion af kromosom 16 [inv(16) )(p13q22)] eller dens mindre hyppige variant, den balancerede translokation t(16;16)(p13;q22). Blandt voksne med de novo AML findes t(8;21) og inv(16) hos henholdsvis 7 % og 8 % af patienterne1. Alle undertyper af CBF AML deler de samme kimære fusionsgener, som er dannet ved afbrydelse af gener, der koder for forskellige underenheder af kernebindingsfaktoren, et heterodimert transkriptionsfaktorkompleks.

CBF AML er blevet accepteret som en sygdomsenhed med gunstig prognose med en høj fuldstændig remissionsrate (op til 90%) med konventionel induktionskemoterapi efterfulgt af en intensiv konsolideringsbehandling af 3 eller 4 cyklusser af højdosis cytarabin (HDAC). Den samlede overlevelse af patienter i denne gruppe stiger op til 60 - 70 %, og dette opmuntrende resultat har understøttet den opfattelse, at HDAC var en mere foretrukken postremissionsterapi i stedet for autolog hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) eller allogen HCT.

1.2. STRATEGI TIL AT REDUCERE TILBAGESLAG I CBF AML Det har været antaget, at patienter med CBF AML i første fuldstændige remission (CR1) ville have størst gavn af højdosis konsolideringskemoterapi, og risikoen for HCT opvejer fordelene i denne gruppe. Imidlertid er den kumulative forekomst af tilbagefald (CIR) blevet rapporteret til at være op til 54 %, og 50-60 % af patienterne helbredes ved hjælp af moderne behandling. Overlevelsesresultatet er utilfredsstillende, især hos ældre patienter. Prebet et al rapporterede, at 5-års sandsynligheden for samlet overlevelse (OS) og leukæmifri overlevelse (LFS) var henholdsvis 31 % og 27 % med intensiv konsolidering eller lavdosis vedligeholdelseskemoterapi blandt patienter med CBF AML, som var 60 år gamle år eller ældre. For at forbedre behandlingsresultatet i denne gruppe er alternative strategier for postremissionsterapi med mere effektivitet og mere tolerabilitet berettiget, især for patienter, der er tilbøjelige til at få tilbagefald. En række undersøgelser om den stratificerede intensivering af postremissionsbehandling i henhold til risikoen for tilbagefald og det passende prognostiske indeks til identifikation af højrisikopatienter er blevet rapporteret, og nogle af dem er i øjeblikket under undersøgelse.

1.3. FORSKELLE MELLEM AML MED INV(16) OG MED T(8;21) Nylige undersøgelser har rapporteret, at disse to grupper synes at være adskilte kliniske enheder og bør stratificeres og rapporteres separat. Patienter med t(8;21) havde kortere OS (hazard ratio [HR] =1,5, p=0,045) og overlevelse efter første tilbagefald (HR=1,7, p=0,009) end patienter med inv(16). En lignende forskel blev fundet blandt patienter, der havde gennemgået HCT; det 3-årige OS for patienter med t(8;21) og inv(16) var henholdsvis 50 % og 72 % (p=0,002). Baseret på disse resultater kunne en diskriminerende postremissionsstrategi anvendes på patienter med CBF AML - patienter med t(8;21) bør behandles anderledes end dem med inv(16) med hensyn til anvendelse af HCT, og et prospektivt forsøg kan være berettiget at afklare betydningen af ​​HCT i forhold til kemoterapi.

1.4. RISIKOSTRATIFIKATION I AML MED INV(16) Selvom AML med inv(16) har en relativt god prognose, er et betydeligt antal af disse patienter (dvs. 40-50%) endelig tilbagefald. I denne gruppe kan rettidig identifikation og terapeutisk stratificering af patienter, som anses for at have høj risiko for tilbagefald, i sidste ende resultere i en forbedring af de kliniske resultater. Overvågning af minimal restsygdom (MRD) med kvantitative polymerasekædereaktionsanalyser i realtid (RQ-PCR) for CBFβ/MYH11-fusionstransskription er blevet betragtet som en nyttig surrogatmarkør til at identificere en patient med resistent sygdom og til at forudsige tilbagefald tidligt under remission . Lane et al rapporterede, at en stigning af den samme eller mere end 1 log stigning af transkriptniveau i forhold til niveauet fra en remissionsknoglemarvsprøve på et hvilket som helst tidspunkt af post-induktionsopfølgning korrelerede med ringere LFS og morfologisk tilbagefald (HR 8.6). Bounamici et al foreslog, at patienter, hvis transskriptionsforhold af knoglemarvsprøver taget under remission var større end 0,25 % endeligt tilbagefald, og forhold under 0,12 % kan indikere, at patienter er i en helbredelig tilstand.

To konklusioner kan udledes af resultaterne ovenfor; for det første får en betydelig del af patienterne blandt dem med CBF AML endelig tilbagefald. For det andet kan post-induktion MRD-monitorering være nyttig til at skelne patienter, der er sårbare over for tilbagefald og kan have gavn af mere intensiveret konsolideringsterapi.

1.5. RISIKOSTRATIFIKATION I AML MED T(8;21) AML med t(8;21) er blevet accepteret som en sygdom med god prognose og kategoriseret til gunstig cytogenetisk risikogruppe sammen med AML med inv(16). Ifølge nyere undersøgelser var resultaterne af AML-patienter med t(8;21) imidlertid skuffende i modsætning til dem med tidligere. Den biologiske og prognostiske heterogenitet er for nylig blevet beskrevet for denne undergruppe (herunder andre undertyper af CBF AML), og en række lovende biologiske markører er blevet foreslået.

MRD-monitorering med RQ-PCR eller flowcytometri er også tænkt som en nyttig metode til stratificering af patienter med t(8;21), såvel som for dem med inv(16). C-kit mutation er generelt blevet accepteret som en diskriminerende markør for CBF AML, hvilket øger risikoen for tilbagefald. En forskel i race er blevet betragtet som en vigtig forudsigelse for t(8;21) AML, idet ikke-hvide fejlede induktion oftere og havde kortere OS end hvide. Andre biomarkører, der er blevet overvejet, er leukocyttal eller hvide blodlegemer, CD56-positivitet, tab af kønskromosom og sekundære cytogenetiske abnormiteter6, submikroskopisk deletion under kromosomomlejring, tab af MRP-gen under translokation/inversion og tilstedeværelse af RAS/FLT3-mutation. Genekspressionsprofil foreslås som en relevant måde til molekylær karakterisering for at skelne væsentlig biologisk og klinisk heterogenitet inden for CBF AML.

1.6. SAMMENLIGNING AF POSTREMISSIONSTERAPI FOR CBF AML Den optimale postremissionsbehandling af CBF AML mangler at blive fastlagt. På trods af at de betragtes som patienter i en mere gunstig risikogruppe i AML, er kun cirka halvdelen af ​​patienterne helbredt med den nuværende strategi, en betydelig del af patienterne får endelig tilbagefald, og den samlede overlevelse er utilfredsstillende. Heterogenitet af behandlingsresultatet i denne gruppe tyder også på, at en skræddersyet tilgang kan foretrækkes frem for en unik foruddefineret strategi at behandle. Den nuværende tilstand af CBF AML indikerer behovet for forbedrede terapeutiske tilgange, herunder mere intensiv konsolidering for at opnå forbedret LFS.

Der var et par prospektive undersøgelser, der understøtter HCT's rolle. Et prospektivt forsøg på virkningen af ​​cytogenetik og typen af ​​konsolideringsterapi udført af Visani et al. viste, at patienter i den gunstige gruppe havde signifikant længere sygdomsfri overlevelse (DFS), når de blev behandlet med en intensiv induktion og allogen HCT som en intensiv konsolideringsterapi . Ifølge resultatet af MRC AML 10 randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenlignede tilføjelsen af ​​autolog HCT med intensiv kemoterapi alene for AML i CR1, reducerede tilføjelse af autolog HCT til fire forløb med intensiv kemoterapi risikoen for tilbagefald, øgede sygdomsfri overlevelse betydeligt, og forbedrede den samlede overlevelse, selvom der var flere dødsfald i remission i den autologe HCT-gruppe. En række undersøgelser understøtter dog det klassiske koncept, at CBF AML i CR1 ville have størst gavn af HDAC, og risikoen for HCT opvejer fordelen. Delaunay et al rapporterede, at udfaldet af patienter med inv(16) i CR1 var ens blandt patienter allokeret til at modtage allogen HCT vs HDAC8. Ifølge metaanalysen udført på 392 voksne med CBF AML i et prospektivt tysk AML-behandlingsforsøg afslørede typen af ​​postremissionsterapi ingen forskel mellem intensiv kemoterapi og autolog HCT i t(8;21)-gruppen og mellem kemoterapi, autolog HCT og allogen HCT i inv(16)-gruppen. Nylige resultater tyder på muligheden for at forbedre den samlede overlevelse med HCT. Undergruppeanalyse af EORTC-LG/GIMEMA AML-10-studie, hvor patienter yngre end 46 år blev tildelt allogen HCT eller autolog HCT i henhold til tilgængeligheden af ​​HLA-identisk søskendedonor, DFS-raten var ens hos patienter med god risikocytogenetik. Kuwatsuka et al rapporterede en retrospektiv analyse af resultaterne af HCT udført på CBF AML. OS var ikke forskellig mellem patienter i CR1, der modtog allogen HCT, og dem, der modtog autolog HCT for både t(8;21) AML (84 % vs 77 %; p=0,49) og inv(16) AML (74 % vs 59 % p=0,86).

1.7. OPTIMAL POSTREMISSIONS-TERAPI FOR CBF AML Sammenfattende er HDAC-kemoterapi blevet anbefalet som en relevant postremissionsbehandling til patienter med CBF AML i CR1 på baggrund af, at risikoen for HCT opvejer den kliniske fordel ved at reducere forekomsten af ​​tilbagefald og forlænge LFS. Med fremskridtene inden for hæmatopoietisk celletransplantationsteknik og biomarkører til risikostratificering anses HCT nu for at være en lovende metode til at forbedre det samlede resultat for patienter med CBF AML. Indtil nu har tidligere resultater understøttet introduktionen af ​​autolog HCT frem for allogen HCT til intensiveret postremissionsterapi i CBF AML, idet fordelen ved HCT endnu ikke var bevist, og risikoen for allogen HCT kan opveje fordelen i denne gruppe. Vi agter hermed at evaluere effektiviteten af ​​autolog HCT hos patienter med CBF AML i CR1.