Autologe hämatopoetische Zelltransplantation für akute myeloische Leukämie des Kernbindungsfaktors

1. HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG 1.1. KLINISCHE EIGENSCHAFTEN VON CBF AML Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Krankheitsentität, die aus heterogenen Gruppen mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen und Prognosen besteht. Der zytogenetische Status von Patienten mit AML ist der wichtigste Einzelfaktor, um das Überleben und das Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten.

AML des Kernbindungsfaktors (CBF) ist durch das Vorhandensein zytogenetischer Anomalien gekennzeichnet, d. h. die ausgewogene Translokation zwischen Chromosom 8 und 21 [t(8;21)(q22;q22)] und die perizentrische Inversion von Chromosom 16 [inv(16 )(p13q22)] oder ihre weniger häufige Variante, die balancierte Translokation t(16;16)(p13;q22). Bei Erwachsenen mit de novo AML werden t(8;21) und inv(16) bei 7 % bzw. 8 % der Patienten gefunden1. Alle Subtypen von CBF AML teilen die gleichen chimären Fusionsgene, die durch die Zerstörung von Genen gebildet werden, die verschiedene Untereinheiten des Kernbindungsfaktors, eines heterodimeren Transkriptionsfaktorkomplexes, codieren.

CBF AML wurde als Krankheitsentität mit günstiger Prognose mit einer hohen vollständigen Remissionsrate (bis zu 90 %) mit konventioneller Induktionschemotherapie gefolgt von einer intensiven Konsolidierungsbehandlung mit 3 oder 4 Zyklen hochdosiertem Cytarabin (HDAC) akzeptiert. Das Gesamtüberleben der Patienten in dieser Gruppe steigt auf 60 - 70 %, und dieses ermutigende Ergebnis hat die Meinung gestützt, dass HDAC eine bevorzugtere Postremissionstherapie anstelle einer autologen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) oder einer allogenen HCT ist.

1.2. STRATEGIE ZUR REDUZIERUNG VON RÜCKFÄLLEN BEI CBF-AML Es wurde angenommen, dass Patienten mit CBF-AML in erster vollständiger Remission (CR1) am meisten von einer hochdosierten Konsolidierungschemotherapie profitieren würden und das Risiko einer HCT den Nutzen in dieser Gruppe überwiegt. Es wurde jedoch berichtet, dass die kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR) bis zu 54 % beträgt und 50-60 % der Patienten durch eine zeitgemäße Behandlung geheilt werden. Das Überlebensergebnis ist insbesondere bei älteren Patienten unbefriedigend. Prebet et al. berichteten, dass die 5-Jahres-Wahrscheinlichkeiten des Gesamtüberlebens (OS) und des leukämiefreien Überlebens (LFS) bei Patienten mit CBF AML im Alter von 60 Jahren 31 % bzw. 27 % bei intensiver Konsolidierung oder niedrig dosierter Erhaltungschemotherapie betrugen Jahre oder älter. Um das Behandlungsergebnis in dieser Gruppe zu verbessern, sind alternative Strategien der Postremissionstherapie mit größerer Effizienz und besserer Verträglichkeit gerechtfertigt, insbesondere für Patienten, die zu Rückfällen neigen. Eine Reihe von Studien zur stratifizierten Intensivierung der Postremissionstherapie nach Rezidivrisiko und angemessenem prognostischem Index zur Identifizierung von Hochrisikopatienten liegen vor und werden derzeit teilweise untersucht.

1.3. UNTERSCHIEDE ZWISCHEN AML MIT INV(16) UND MIT T(8;21) Jüngste Studien haben berichtet, dass diese beiden Gruppen unterschiedliche klinische Einheiten zu sein scheinen und getrennt stratifiziert und berichtet werden sollten. Patienten mit t(8;21) hatten ein kürzeres OS (Hazard Ratio [HR] = 1,5, p = 0,045) und ein kürzeres Überleben nach dem ersten Rückfall (HR = 1,7, p=0,009) als Patienten mit inv(16). Ein ähnlicher Unterschied wurde bei Patienten gefunden, die sich einer HCT unterzogen hatten; das 3-Jahres-OS von Patienten mit t(8;21) und inv(16) betrug 50 % bzw. 72 % (p=0,002). Basierend auf diesen Ergebnissen könnte eine diskriminierende Postremissionsstrategie auf Patienten mit CBF AML angewendet werden – Patienten mit t(8;21) sollten hinsichtlich der Anwendung von HCT anders behandelt werden als Patienten mit inv(16), und eine prospektive Studie kann gerechtfertigt sein um die Bedeutung der HCT gegenüber der Chemotherapie zu klären.

1.4. RISIKOSTRATIFIKATION BEI AML MIT INV(16) Obwohl AML mit INV(16) eine relativ gute Prognose hat, ist eine beträchtliche Anzahl dieser Patienten (d. h. 40-50 %) schließlich Rückfall. In dieser Gruppe könnte die rechtzeitige Identifizierung und therapeutische Stratifizierung von Patienten mit hohem Rückfallrisiko letztendlich zu einer Verbesserung der klinischen Ergebnisse führen. Die Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) mit quantitativen Polymerase-Kettenreaktionstests (RQ-PCR) in Echtzeit für das CBFβ/MYH11-Fusionstranskript wurde als nützlicher Ersatzmarker zur Identifizierung eines Patienten mit resistenter Krankheit und zur frühen Vorhersage eines Rückfalls während der Remission angesehen . Lane et al. berichteten, dass ein Anstieg des Transkriptspiegels um denselben oder mehr als 1 log im Vergleich zum Spiegel aus einer Remissions-Knochenmarkprobe zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge nach der Induktion mit einem geringeren LFS und einem morphologischen Rückfall (HR 8,6) korrelierte. Bounamici et al. schlugen vor, dass Patienten, deren Transkriptraten von Knochenmarkproben, die während der Remission entnommen wurden, größer als 0,25 % waren, schließlich einen Rückfall erleiden, und eine Rate unter 0,12 % könnte darauf hindeuten, dass sich die Patienten in einem heilbaren Zustand befinden.

Aus den obigen Ergebnissen lassen sich zwei Schlussfolgerungen ableiten; Erstens erleidet ein beträchtlicher Teil der Patienten mit CBF AML schließlich einen Rückfall. Zweitens könnte die MRD-Überwachung nach der Induktion hilfreich sein, um Patienten zu unterscheiden, die anfällig für Rückfälle sind, und könnte von einer intensivierten Konsolidierungstherapie profitieren.

1.5. RISIKOSTRATIFIKATION BEI AML MIT T(8;21) AML mit t(8;21) wurde als Krankheit mit guter Prognose akzeptiert und zusammen mit AML mit inv(16) in die Gruppe mit günstigem zytogenetischem Risiko eingeordnet. Jüngsten Studien zufolge waren die Ergebnisse von AML-Patienten mit t(8;21) jedoch im Gegensatz zu denen mit früheren enttäuschend. Die biologische und prognostische Heterogenität wurde kürzlich für diese Subgruppe (einschließlich anderer Subtypen von CBF AML) beschrieben und eine Reihe vielversprechender biologischer Marker vorgeschlagen.

Die MRD-Überwachung mit RQ-PCR oder Durchflusszytometrie wird auch als nützliche Methode zur Stratifizierung von Patienten mit t(8;21) sowie für Patienten mit inv(16) angesehen. Die C-Kit-Mutation wurde allgemein als Unterscheidungsmarker für CBF-AML akzeptiert, der das Rückfallrisiko erhöht. Ein Unterschied in der Rasse wurde als wichtiger Prädiktor für t(8;21) AML angesehen, da Nicht-Weiße die Induktion häufiger nicht bestanden und ein kürzeres OS als Weiße hatten. Andere Biomarker, die in Betracht gezogen wurden, sind Leukozytenzahl oder weiße Blutkörperchen, CD56-Positivität, Verlust des Geschlechtschromosoms und sekundäre zytogenetische Anomalien6, submikroskopische Deletion während der Chromosomenumlagerung, Verlust des MRP-Gens während der Translokation/Inversion und das Vorhandensein einer RAS/FLT3-Mutation. Das Genexpressionsprofil wird als relevanter Weg der molekularen Charakterisierung vorgeschlagen, um wesentliche biologische und klinische Heterogenität innerhalb von CBF AML zu unterscheiden.

1.6. VERGLEICH DER POSTREMISSIONSTHERAPIE BEI ​​CBF AML Die optimale Postremissionstherapie bei CBF AML muss noch bestimmt werden. Obwohl sie als Patienten in einer günstigeren Risikogruppe für AML angesehen werden, wird nur etwa die Hälfte der Patienten mit der aktuellen Strategie geheilt, ein erheblicher Teil der Patienten erleidet schließlich einen Rückfall und das Gesamtüberleben ist unbefriedigend. Die Heterogenität des Behandlungsergebnisses in dieser Gruppe deutet auch darauf hin, dass ein maßgeschneiderter Ansatz einer einzigartigen vordefinierten Behandlungsstrategie vorgezogen werden könnte. Der aktuelle Stand der CBF-AML weist auf die Notwendigkeit verbesserter therapeutischer Ansätze hin, einschließlich einer intensiveren Konsolidierung, um ein verbessertes LFS zu erreichen.

Es gab einige prospektive Studien, die die Rolle von HCT unterstützen. Eine prospektive Studie zum Einfluss der Zytogenetik und der Art der Konsolidierungstherapie, durchgeführt von Visani et al., zeigte, dass Patienten in der günstigen Gruppe ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben (DFS) hatten, wenn sie mit einer intensiven Induktion und allogener HCT als intensive Konsolidierungstherapie behandelt wurden . Gemäß dem Ergebnis der randomisierten kontrollierten Studie MRC AML 10, in der die Zugabe von autologer HCT mit intensiver Chemotherapie allein bei AML bei CR1 verglichen wurde, reduzierte die Zugabe von autologer HCT zu vier Zyklen intensiver Chemotherapie das Risiko eines Rückfalls, erhöhte das krankheitsfreie Überleben signifikant und verbesserte das Gesamtüberleben, obwohl es in der autologen HCT-Gruppe mehr Todesfälle in Remission gab. Eine Reihe von Studien unterstützt jedoch das klassische Konzept, dass CBF AML bei CR1 am meisten von HDAC profitieren würde und das Risiko einer HCT den Nutzen überwiegt. Delaunay et al. berichteten, dass das Ergebnis von Patienten mit inv(16) bei CR1 bei Patienten, die einer allogenen HCT zugeteilt wurden, ähnlich war wie bei HDAC8. Gemäß der Metaanalyse, die an 392 Erwachsenen mit CBF-AML in einer prospektiven deutschen AML-Behandlungsstudie durchgeführt wurde, zeigte die Art der Postremissionstherapie keinen Unterschied zwischen intensiver Chemotherapie und autologer HCT in der t(8;21)-Gruppe und zwischen Chemotherapie, autologer HCT und allogenes HCT in der inv(16)-Gruppe. Jüngste Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, das Gesamtüberleben mit HCT zu verbessern. Subgruppenanalyse der EORTC-LG/GIMEMA AML-10-Studie, in der Patienten unter 46 Jahren je nach Verfügbarkeit eines HLA-identischen Geschwisterspenders einer allogenen HCT oder einer autologen HCT zugeteilt wurden, die DFS-Rate war bei Patienten mit guter Risikozytogenetik ähnlich. Kuwatsuka et al. berichteten über eine retrospektive Analyse der Ergebnisse der HCT, die bei CBF AML durchgeführt wurde. Das OS unterschied sich nicht zwischen Patienten in CR1, die eine allogene HCT erhielten, und denen, die eine autologe HCT erhielten, sowohl für t(8;21) AML (84 % vs. 77 %; p=0,49) als auch für inv(16) AML (74 % vs. 59 % , p=0,86).

1.7. OPTIMALE POSTREMISSIONSTHERAPIE FÜR CBF-AML Zusammenfassend wurde die HDAC-Chemotherapie als relevante Postremissionstherapie für Patienten mit CBF-AML in CR1 auf der Grundlage empfohlen, dass das Risiko einer HCT den klinischen Nutzen einer Verringerung der Rückfallhäufigkeit und einer Verlängerung des LFS überwiegt. Mit den Fortschritten in der hämatopoetischen Zelltransplantationstechnik und Biomarkern zur Risikostratifizierung wird HCT nun als vielversprechende Methode zur Verbesserung des Gesamtergebnisses von Patienten mit CBF AML angesehen. Bisherige Ergebnisse unterstützen die Einführung einer autologen HCT anstelle einer allogenen HCT zur intensivierten Postremissionstherapie bei CBF-AML, da der Nutzen der HCT noch nicht belegt war und das Risiko einer allogenen HCT den Nutzen in dieser Gruppe überwiegen könnte. Wir beabsichtigen hiermit, die Wirksamkeit von autologer HCT bei Patienten mit CBF AML in CR1 zu bewerten.