Autologní transplantace hematopoetických buněk pro akutní myeloidní leukémii Core-binding Factor

1. SOUVISLOSTI A ODŮVODNĚNÍ 1.1. KLINICKÉ CHARAKTERISTIKY CBF AML Akutní myeloidní leukémie (AML) je chorobná jednotka skládající se z heterogenních skupin s různými klinickými rysy a prognózou. Cytogenetický stav pacientů s AML je jediným nejdůležitějším faktorem, u kterého lze očekávat přežití a odpověď na léčbu.

Core binding factor (CBF) AML je charakterizován přítomností cytogenetických abnormalit, tj. vyváženou translokací mezi chromozomem 8 a 21 [t(8;21)(q22;q22)] a pericentrickou inverzí chromozomu 16 [inv(16 )(p13q22)] nebo její méně častá varianta, vyvážená translokace t(16;16)(p13;q22). U dospělých s de novo AML se t(8;21) a inv(16) nacházejí u 7 % a 8 % pacientů1. Všechny podtypy CBF AML sdílejí stejné chimérické fúzní geny, které jsou tvořeny narušením genů kódujících různé podjednotky jádrového vazebného faktoru, komplexu heterodimerních transkripčních faktorů.

CBF AML byla akceptována jako chorobná jednotka s příznivou prognózou s vysokou mírou kompletní remise (až 90 %) s konvenční indukční chemoterapií následovanou intenzivní konsolidační léčbou 3 nebo 4 cykly vysokodávkovaného cytarabinu (HDAC). Celkové přežití pacientů v této skupině vzrostlo až na 60 - 70 % a tento povzbudivý výsledek podpořil názor, že HDAC byla vhodnější postremisní terapie namísto autologní transplantace hematopoetických buněk (HCT) nebo alogenní HCT.

1.2. STRATEGIE KE SNÍŽENÍ RELAPSU U CBF AML Předpokládá se, že pacienti s CBF AML v první kompletní remisi (CR1) by nejvíce profitovali z vysokodávkované konsolidační chemoterapie a riziko HCT v této skupině převažuje nad přínosem. Kumulativní incidence relapsu (CIR) se však uvádí až 54 % a 50–60 % pacientů se vyléčí pomocí současné léčby. Výsledek přežití je neuspokojivý, zejména u starších pacientů. Prebet et al uvedli, že 5letá pravděpodobnost celkového přežití (OS) a přežití bez leukémie (LFS) byla 31 % a 27 %, v tomto pořadí, s intenzivní konsolidací nebo nízkodávkovou udržovací chemoterapií u pacientů s CBF AML ve věku 60 let. let nebo starší. Ke zlepšení léčebného výsledku v této skupině jsou opodstatněné alternativní strategie postremisní terapie s vyšší účinností a větší snášenlivostí, zejména u pacientů, kteří jsou náchylní k relapsu. O stratifikované intenzifikaci postremisní terapie podle rizika recidivy a vhodného prognostického indexu pro identifikaci vysoce rizikových pacientů byla hlášena řada studií a některé z nich jsou v současné době zkoumány.

1.3. ROZDÍLY MEZI AML S INV(16) A S T(8;21) Nedávné studie uvádějí, že tyto dvě skupiny se zdají být odlišnými klinickými jednotkami a měly by být stratifikovány a uváděny samostatně. Pacienti s t(8;21) měli kratší OS (poměr rizika [HR] =1,5, p=0,045) a přežití po prvním relapsu (HR=1,7, p=0,009) než pacienti s inv(16). Podobný rozdíl byl nalezen mezi pacienty, kteří podstoupili HCT; 3leté OS pacientů s t(8;21) a inv(16) bylo 50 %, respektive 72 % (p=0,002). Na základě těchto výsledků by mohla být u pacientů s CBF AML aplikována diskriminační poststremisní strategie – pacienti s t(8;21) by měli být léčeni odlišně od pacientů s inv(16), pokud jde o aplikaci HCT, a může být zaručena prospektivní studie objasnit význam HCT oproti chemoterapii.

1.4. STRATIFIKACE RIZIKA U AML S INV(16) Přestože AML s inv(16) má relativně dobrou prognózu, značný počet těchto pacientů (tj. 40-50%) nakonec relaps. V této skupině by včasná identifikace a terapeutická stratifikace pacientů, kteří byli považováni za vysoce rizikové pro relaps, mohla nakonec vést ke zlepšení klinických výsledků. Monitorování minimální reziduální nemoci (MRD) pomocí kvantitativních polymerázových řetězových reakcí (RQ-PCR) v reálném čase pro fúzní transkript CBFβ/MYH11 bylo považováno za užitečný náhradní marker pro identifikaci pacienta s rezistentním onemocněním a pro predikci relapsu časně během remise. . Lane et al uvedli, že vzestup hladiny transkriptu o stejný nebo více než 1 log vzhledem k hladině ze vzorku kostní dřeně s remisí v kteroukoli dobu postindukčního sledování koreloval s nižším LFS a morfologickým relapsem (HR 8,6). Bounamici et al navrhli, že u pacientů, jejichž transkripční poměry vzorků kostní dřeně odebraných během remise byly větší než 0,25 %, nakonec došlo k relapsu a poměr pod 0,12 % by mohl naznačovat, že pacienti jsou ve vyléčitelném stavu.

Z výše uvedených výsledků lze vyvodit dva závěry; za prvé, značná část pacientů mezi pacienty s CBF AML nakonec recidivuje. Za druhé, postindukční monitorování MRD může být užitečné při rozlišování pacientů, kteří jsou náchylní k relapsu a mohou mít prospěch z intenzivnější konsolidační terapie.

1.5. STRATIFIKACE RIZIKA U AML S T(8;21) AML s t(8;21) byla akceptována jako onemocnění s dobrou prognózou a zařazena do skupiny příznivého cytogenetického rizika spolu s AML s inv(16). Podle nedávných studií však byly výsledky pacientů s AML s t(8;21) zklamáním na rozdíl od výsledků předchozích. Pro tuto podskupinu byla nedávno popsána biologická a prognostická heterogenita (včetně dalších podtypů CBF AML) a byla navržena řada slibných biologických markerů.

Monitorování MRD pomocí RQ-PCR nebo průtokové cytometrie je také považováno za užitečnou metodu pro stratifikaci pacientů s t(8;21), jakož i pacientů s inv(16). Mutace C-kitu byla obecně přijímána jako rozlišující marker CBF AML, který zvyšuje riziko relapsu. Rozdíl v rase byl považován za důležitý prediktor pro t(8;21) AML v tom, že nebílí selhali v indukci častěji a měli kratší OS než běloši. Dalšími biomarkery, které byly zvažovány, jsou počet leukocytů nebo bílých krvinek, pozitivita CD56, ztráta pohlavního chromozomu a sekundární cytogenetické abnormality6, submikroskopická delece během přestavby chromozomů, ztráta genu MRP během translokace/inverze a přítomnost mutace RAS/FLT3. Profil genové exprese je navržen jako relevantní způsob molekulární charakterizace pro rozlišení podstatné biologické a klinické heterogenity v rámci CBF AML.

1.6. POROVNÁNÍ POSTREMISNÍ TERAPIE U CBF AML Optimální postremisní terapie CBF AML zbývá určit. Navzdory tomu, že jsou považováni za pacienty v příznivější rizikové skupině u AML, pouze přibližně polovina pacientů je se současnou strategií vyléčena, významná část pacientů nakonec recidivuje a celkové přežití je neuspokojivé. Heterogenita výsledku léčby v této skupině také naznačuje, že by mohl být upřednostněn přístup šitý na míru před jedinečnou předem definovanou strategií léčby. Současný stav CBF AML naznačuje potřebu zlepšených terapeutických přístupů, včetně intenzivnější konsolidace pro dosažení zlepšeného LFS.

Existuje několik prospektivních studií, které podporují roli HCT. Prospektivní studie o vlivu cytogenetiky a druhu konsolidační terapie, kterou provedli Visani et al, ukázala, že pacienti v příznivé skupině měli významně delší dobu přežití bez onemocnění (DFS), když byli léčeni intenzivní indukční a alogenní HCT jako intenzivní konsolidační terapie . Podle výsledku randomizované kontrolované studie MRC AML 10 porovnávající přidání autologní HCT s intenzivní chemoterapií samotnou pro AML u CR1, přidání autologní HCT ke čtyřem cyklům intenzivní chemoterapie snížilo riziko relapsu, významně zvýšilo přežití bez onemocnění a zlepšilo celkové přežití, i když ve skupině s autologní HCT bylo více úmrtí v remisi. Řada studií však podporuje klasickou koncepci, že CBF AML v CR1 by nejvíce profitovala z HDAC a riziko HCT převažuje nad přínosem. Delaunay et al uvedli, že výsledek u pacientů s inv(16) v CR1 byl podobný u pacientů přidělených k léčbě alogenní HCT vs. HDAC8. Podle metaanalýzy provedené u 392 dospělých s CBF AML v prospektivní německé studii léčby AML neodhalil typ postremisní terapie žádný rozdíl mezi intenzivní chemoterapií a autologní HCT ve skupině t(8;21) a mezi chemoterapií, autologní HCT a alogenní HCT ve skupině inv(16). Nedávné výsledky naznačují možnost zlepšení celkového přežití pomocí HCT. Analýza podskupin studie EORTC-LG/GIMEMA AML-10, ve které byli pacienti mladší než 46 let zařazeni do alogenní HCT nebo autologní HCT podle dostupnosti HLA-identického sourozeneckého dárce, míra DFS byla podobná u pacientů s dobrou rizikovou cytogenetikou. Kuwatsuka et al popsali retrospektivní analýzu výsledků HCT provedených na CBF AML. OS se nelišil mezi pacienty v CR1, kteří dostávali alogenní HCT, a těmi, kteří dostávali autologní HCT pro t(8;21) AML (84 % vs. 77 %; p=0,49) a inv(16) AML (74 % vs. 59 % p=0,86).

1.7. OPTIMÁLNÍ POSTREMISNÍ TERAPIE PRO CBF AML Souhrnně řečeno, chemoterapie HDAC byla doporučena jako relevantní postremisní terapie pro pacienty s CBF AML v CR1 na základě toho, že riziko HCT převažuje nad klinickým přínosem snížení incidence relapsu a prodloužení LFS. Díky pokroku v technice transplantace krvetvorných buněk a biomarkerům pro stratifikaci rizika je nyní HCT považována za slibnou metodu ke zlepšení celkového výsledku u pacientů s CBF AML. Doposud předchozí výsledky podporovaly zavedení autologní HCT spíše než alogenní HCT pro intenzifikovanou poststremisní terapii u CBF AML v tom smyslu, že přínos HCT nebyl dosud prokázán a riziko alogenní HCT by mohlo v této skupině převážit přínos. Máme v úmyslu hodnotit účinnost autologní HCT u pacientů s CBF AML v CR1.