코어 결합 인자 급성 골수성 백혈병에 대한 자가 조혈 세포 이식

1. 배경 및 근거 1.1. CBF AML의 임상적 특성 급성 골수성 백혈병(AML)은 임상적 특징과 예후가 다른 이질적인 그룹으로 구성된 질병 개체입니다. AML 환자의 세포유전학적 상태는 생존과 치료 반응을 예측하는 가장 중요한 단일 요인이다.

핵심 결합 인자(CBF) AML은 세포유전학적 이상, 즉 염색체 8과 21 사이의 균형 전좌[t(8;21)(q22;q22)]와 염색체 16의 중심축 역전[inv(16 )(p13q22)] 또는 덜 빈번한 변형인 균형 전좌 t(16;16)(p13;q22). de novo AML이 있는 성인의 경우, t(8;21) 및 inv(16)가 각각 환자의 7% 및 8%에서 발견됩니다1. CBF AML의 모든 하위 유형은 이형이량체 전사 인자 복합체인 코어 결합 인자의 다른 하위 단위를 암호화하는 유전자의 파괴에 의해 형성되는 동일한 키메라 융합 유전자를 공유합니다.

CBF AML은 기존의 유도 화학 요법과 고용량 시타라빈(HDAC) 3~4주기의 집중 강화 치료로 높은 완전 관해율(최대 90%)을 보이는 양호한 예후의 질병 개체로 받아들여졌습니다. 이 그룹의 환자의 전체 생존율은 60 - 70%까지 증가하며 이러한 고무적인 결과는 HDAC가 자가 조혈 세포 이식(HCT) 또는 동종 HCT보다 더 선호되는 완화 후 치료법이라는 의견을 뒷받침합니다.

1.2. CBF AML에서 재발을 줄이기 위한 전략 첫 번째 완전관해(CR1) 상태인 CBF AML 환자는 고용량 강화 화학요법으로 가장 많은 혜택을 볼 수 있으며 HCT의 위험이 이 그룹의 혜택을 능가한다고 여겨져 왔습니다. 그러나 재발의 누적 발생률(CIR)은 최대 54%인 것으로 보고되었으며 환자의 50-60%는 현대 치료를 사용하여 완치되었습니다. 특히 노인 환자의 경우 생존 결과가 만족스럽지 않습니다. Prebet 등은 60세 CBF AML 환자의 집중 강화 요법 또는 저용량 유지 화학 요법의 경우 전체 생존(OS) 및 백혈병 없는 생존(LFS)의 5년 확률이 각각 31% 및 27%라고 보고했습니다. 세 이상. 이 그룹의 치료 결과를 개선하기 위해 특히 재발 경향이 있는 환자의 경우 더 효율적이고 더 많은 내약성을 가진 관해 후 요법의 대체 전략이 보증됩니다. 재발 위험에 따른 관해 후 치료의 계층화 강화와 고위험 환자를 식별하기 위한 적절한 예후 지표에 대한 많은 연구가 보고되었으며, 현재 일부 연구가 진행 중이다.

1.3. INV(16)가 있는 AML과 T(8;21)가 있는 AML의 차이점 최근 연구에 따르면 이 두 그룹은 별개의 임상 개체인 것으로 보이며 계층화되어 별도로 보고되어야 합니다. t(8;21) 환자는 OS(위험비[HR] =1.5, p=0.045)가 짧았고 첫 번째 재발 후 생존(HR=1.7, p=0.009) inv(16) 환자보다. HCT를 받은 환자들 사이에서도 비슷한 차이가 발견되었습니다. t(8;21) 및 inv(16) 환자의 3년 OS는 각각 50% 및 72%였다(p=0.002). 이러한 결과를 바탕으로 CBF AML 환자에게 차별적인 관해 후 전략을 적용할 수 있다. t(8;21) 환자는 inv(16) 환자와 HCT 적용에 대해 다르게 관리되어야 하며 전향적 시험이 보장될 수 있다. 화학 요법에 대한 HCT의 중요성을 명확히 합니다.

1.4. INV(16)가 있는 AML의 위험 계층화 inv(16)가 있는 AML이 상대적으로 좋은 예후를 보이지만 상당수의 이러한 환자(즉, 40-50%) 결국 재발합니다. 이 그룹에서 재발 위험이 높은 것으로 간주되는 환자를 적시에 식별하고 치료 계층화하면 궁극적으로 임상 결과가 개선될 수 있습니다. CBFβ/MYH11 융합 전사체에 대한 실시간 정량적 폴리머라제 연쇄 반응(RQ-PCR) 분석을 통한 최소 잔여 질병(MRD) 모니터링은 저항성 질병이 있는 환자를 식별하고 완화 중 조기에 재발을 예측하는 데 유용한 대용 마커로 간주되었습니다. . Lane 등은 유도 후 후속 조치의 어느 시점에서든 관해 골수 샘플의 수준과 비교하여 동일하거나 1로그 이상의 전사 수준 상승이 하위 LFS 및 형태학적 재발과 관련이 있다고 보고했습니다(HR 8.6). Bounamici 등은 관해 기간 동안 채취한 골수 샘플의 전사 비율이 0.25% 이상인 환자가 최종적으로 재발하고 비율이 0.12% 미만이면 환자가 치료 가능한 상태에 있음을 나타낼 수 있다고 제안했습니다.

위의 결과에서 두 가지 결론을 유추할 수 있습니다. 첫째, CBF AML 환자 중 상당수가 결국 재발합니다. 둘째, 유도 후 MRD 모니터링은 재발에 취약한 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있으며 보다 강화된 통합 요법으로 이점을 얻을 수 있습니다.

1.5. T(8;21) AML의 위험 계층화 t(8;21) AML은 예후가 좋은 질병으로 인정되어 inv(16) AML과 함께 유리한 세포유전학적 위험군으로 분류되었습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 t(8;21) AML 환자의 결과는 이전에 비해 실망스러웠다. 생물학적 및 예후적 이질성은 이 하위 그룹(CBF AML의 다른 하위 유형 포함)에 대해 최근에 설명되었으며 많은 유망한 생물학적 마커가 제안되었습니다.

RQ-PCR 또는 유세포 분석법을 사용한 MRD 모니터링은 inv(16) 환자뿐만 아니라 t(8;21) 환자의 계층화에 유용한 방법으로 생각됩니다. C-키트 돌연변이는 일반적으로 재발 위험을 증가시키는 CBF AML의 식별 마커로 받아들여졌습니다. 인종의 차이는 t(8;21) AML의 중요한 예측 인자로 간주되어 백인이 아닌 사람들이 유도에 더 자주 실패하고 OS가 백인보다 짧았습니다. 고려되고 있는 다른 바이오마커는 백혈구 수 또는 백혈구, CD56 양성, 성염색체 손실 및 이차 세포유전학적 이상6, 염색체 재배열 중 현미경 이하 결실, 전위/역위 중 MRP 유전자 손실 및 RAS/FLT3 돌연변이의 존재입니다. 유전자 발현 프로파일은 CBF AML 내에서 실질적인 생물학적 및 임상적 이질성을 구별하기 위한 분자 특성화의 관련 방법으로 제안됩니다.

1.6. CBF AML에 대한 사후 요법의 비교 CBF AML의 최적 사후 요법은 아직 결정되지 않았습니다. AML에서 보다 우호적인 위험군에 속하는 환자로 간주되고 있음에도 불구하고, 환자의 약 절반만이 현재의 전략으로 완치되고, 환자의 상당 부분이 결국 재발하고 전체 생존율이 만족스럽지 않습니다. 이 그룹에서 치료 결과의 이질성은 또한 맞춤형 접근법이 고유한 미리 정의된 치료 전략보다 선호될 수 있음을 시사합니다. CBF AML의 현재 상태는 개선된 LFS를 얻기 위한 보다 집중적인 통합을 포함하여 개선된 치료적 접근이 필요함을 나타냅니다.

HCT의 역할을 뒷받침하는 몇 가지 전향적 연구가 있었습니다. 세포유전학의 영향과 Visani 등이 수행한 통합 요법의 종류에 대한 전향적 시험에서 유리한 그룹의 환자는 집중적 통합 요법으로 집중 유도 및 동종이계 HCT로 치료했을 때 무병 생존(DFS)이 유의하게 더 길었습니다. . CR1의 AML에 대해 자가 HCT 추가와 집중 화학요법 단독 요법을 비교한 MRC AML 10 무작위 대조 시험 결과에 따르면, 4개 과정의 집중 화학요법에 자가 HCT를 추가하면 재발 위험이 감소하고 무병 생존율이 유의하게 증가했으며, 자가 HCT 그룹에서 관해 시 사망이 더 많았지만 전체 생존율이 향상되었습니다. 그러나 많은 연구에서 CR1의 CBF AML이 HDAC에서 가장 많은 이점을 얻고 HCT의 위험이 이점보다 크다는 고전적인 개념을 뒷받침합니다. Delaunay 등은 CR1에 inv(16)가 있는 환자의 결과가 HDAC8과 동종이계 HCT를 받도록 할당된 환자 간에 유사하다고 보고했습니다. 전향적 독일 AML 치료 시험에서 CBF AML 성인 392명을 대상으로 한 메타 분석에 따르면, 관해 후 요법의 유형은 t(8;21) 그룹에서 집중 화학 요법과 자가 HCT 사이에 차이가 없었고 화학 요법, 자가 HCT 및 inv(16) 그룹의 동종 HCT. 최근 결과는 HCT로 전반적인 생존율을 향상시킬 가능성을 시사합니다. EORTC-LG/GIMEMA AML-10 시험의 하위군 분석에서 46세 미만의 환자를 HLA-동일한 형제 기증자의 가용성에 따라 동종이계 HCT 또는 자가 HCT에 할당했으며 DFS 비율은 세포유전학 위험이 좋은 환자에서 유사했습니다. Kuwatsuka 등은 CBF AML에서 수행된 HCT 결과에 대한 후향적 분석을 보고했습니다. t(8;21) AML(84% 대 77%; p=0.49) 및 inv(16) AML(74% 대 59%) 모두에 대해 동종 HCT를 받은 CR1 환자와 자가 HCT를 받은 환자 간에 OS는 차이가 없었습니다. , p=0.86).

1.7. CBF AML에 대한 최적의 사후 치료 요법 요약하면, HDAC 화학요법은 HCT의 위험이 재발 발생률 감소 및 LFS 연장의 임상적 이점을 능가한다는 근거에서 CR1의 CBF AML 환자에 대한 적절한 사후 치료 요법으로 권장되었습니다. 조혈 세포 이식 기술과 위험 계층화를 위한 바이오마커의 발전으로 HCT는 이제 CBF AML 환자의 전반적인 결과를 개선하는 유망한 방법으로 간주됩니다. 지금까지 이전 결과는 HCT의 이점이 아직 입증되지 않았고 동종이계 HCT의 위험이 이 그룹의 이점을 능가할 수 있다는 점에서 CBF AML의 강화된 관해 후 치료를 위해 동종 HCT가 아닌 자가 HCT의 도입을 지지합니다. 이에 우리는 CR1의 CBF AML 환자에서 자가 HCT의 효능을 평가하고자 합니다.