Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток при остром миелоидном лейкозе

1. ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ 1.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОМЛ CBF Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой нозологическую форму, состоящую из гетерогенных групп с различными клиническими особенностями и прогнозом. Цитогенетический статус пациентов с ОМЛ является единственным наиболее важным фактором, определяющим выживаемость и ответ на лечение.

Основной связывающий фактор (CBF) AML характеризуется наличием цитогенетических аномалий, т.е. сбалансированной транслокацией между хромосомами 8 и 21 [t(8;21)(q22;q22)] и перицентрической инверсией хромосомы 16 [inv(16 )(p13q22)] или его менее частый вариант – сбалансированная транслокация t(16;16)(p13;q22). Среди взрослых с ОМЛ de novo t(8;21) и inv(16) обнаруживаются у 7% и 8% пациентов соответственно1. Все подтипы CBF AML имеют одни и те же химерные гены слияния, которые образуются в результате разрушения генов, кодирующих различные субъединицы основного фактора связывания, комплекса гетеродимерных факторов транскрипции.

CBF AML был признан заболеванием с благоприятным прогнозом с высокой частотой полной ремиссии (до 90%) при традиционной индукционной химиотерапии с последующей интенсивной консолидирующей терапией из 3 или 4 циклов высоких доз цитарабина (HDAC). Общая выживаемость больных в этой группе возрастает до 60-70 %, и этот обнадеживающий результат подтверждает мнение о том, что HDAC является более предпочтительной постремиссионной терапией вместо аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток (ТГСК) или аллогенной ТГСК.

1.2. СТРАТЕГИЯ СНИЖЕНИЯ РЕЦИВДОВ ОМЛ с CBF Считалось, что пациенты с ОМЛ с CBF в первой полной ремиссии (CR1) получат наибольшую пользу от высокодозной консолидирующей химиотерапии, а риск HCT перевешивает пользу в этой группе. Однако сообщалось, что кумулятивная частота рецидивов (CIR) достигает 54%, а 50-60% пациентов излечиваются с помощью современного лечения. Исход выживаемости неудовлетворительный, особенно у пациентов пожилого возраста. Prebet и соавторы сообщили, что 5-летняя вероятность общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без лейкемии (LFS) составила 31% и 27%, соответственно, при интенсивной консолидации или низкодозной поддерживающей химиотерапии среди пациентов с CBF AML в возрасте 60 лет. лет или старше. Для улучшения результатов лечения в этой группе оправданы альтернативные стратегии постремиссионной терапии с большей эффективностью и большей переносимостью, особенно для пациентов, склонных к рецидивам. Сообщалось о ряде исследований о стратифицированной интенсификации постремиссионной терапии в зависимости от риска рецидива и соответствующего прогностического индекса для выявления пациентов с высоким риском, и некоторые из них в настоящее время находятся в стадии изучения.

1.3. РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ОМЛ С INV(16) И С T(8;21) Недавние исследования показали, что эти две группы, по-видимому, представляют собой разные клинические формы и должны быть стратифицированы и описаны отдельно. Пациенты с t(8;21) имели более короткую ОВ (отношение рисков [HR] = 1,5, p = 0,045) и выживаемость после первого рецидива (HR = 1,7, р=0,009), чем у пациентов с инв(16). Подобная разница была обнаружена среди пациентов, перенесших HCT; 3-летняя ОВ пациентов с t(8;21) и инв(16) составила 50% и 72% соответственно (р=0,002). Основываясь на этих результатах, к пациентам с ОМЛ CBF можно применять дискриминационную стратегию после ремиссии - пациентов с t(8;21) следует вести иначе, чем пациентов с inv(16), что касается применения HCT, и может быть оправдано проспективное исследование. уточнить значение HCT над химиотерапией.

1.4. СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ПРИ ОМЛ с INV(16) Хотя ОМЛ с inv(16) имеет относительно хороший прогноз, значительное число этих пациентов (т. 40-50%), наконец, рецидив. В этой группе своевременное выявление и терапевтическая стратификация пациентов с высоким риском рецидива может в конечном итоге привести к улучшению клинических результатов. Мониторинг минимальной остаточной болезни (MRD) с помощью количественной полимеразной цепной реакции (RQ-PCR) в реальном времени для транскрипта слияния CBFβ/MYH11 считается полезным суррогатным маркером для выявления пациента с резистентным заболеванием и для прогнозирования рецидива на ранних стадиях ремиссии. . Lane et al. сообщили, что повышение уровня транскриптов на такое же или более чем 1 логарифмическое значение по сравнению с уровнем в образце костного мозга в период ремиссии в любое время постиндукционного наблюдения коррелирует с более низким показателем LFS и морфологическим рецидивом (HR 8.6). Bounamici et al. предположили, что у пациентов, у которых соотношение транскриптов образцов костного мозга, взятых во время ремиссии, было выше 0,25%, в конечном итоге возникает рецидив, а соотношение ниже 0,12% может указывать на то, что пациенты находятся в излечимом состоянии.

Из приведенных выше результатов можно сделать два вывода; во-первых, у значительной части больных среди больных ОМЛ CBF в конечном итоге возникает рецидив. Во-вторых, постиндукционный мониторинг МОБ может быть полезен для выявления пациентов, предрасположенных к рецидиву, и может получить пользу от более интенсивной консолидирующей терапии.

1.5. СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ПРИ ОМЛ с T(8;21) ОМЛ с t(8;21) признан заболеванием с хорошим прогнозом и отнесен к группе благоприятного цитогенетического риска наряду с ОМЛ с inv(16). Однако, согласно недавним исследованиям, результаты пациентов с ОМЛ с t(8;21) были неутешительными, в отличие от результатов с предыдущими. Недавно была описана биологическая и прогностическая гетерогенность для этой подгруппы (включая другие подтипы CBF AML), и был предложен ряд многообещающих биологических маркеров.

Мониторинг МОБ с помощью RQ-PCR или проточной цитометрии также считается полезным методом для стратификации пациентов с t(8;21), а также пациентов с inv(16). Мутация C-kit была общепринятой в качестве отличительного маркера CBF AML, который увеличивает риск рецидива. Различие в расе рассматривалось как важный предиктор t(8;21) AML, поскольку у цветных чаще не удавалось вызвать индукцию, и у них была более короткая общая выживаемость, чем у белых. Другими рассматриваемыми биомаркерами являются количество лейкоцитов или лейкоцитов, положительный результат на CD56, потеря половой хромосомы и вторичные цитогенетические аномалии6, субмикроскопическая делеция во время хромосомной перестройки, потеря гена MRP во время транслокации/инверсии и наличие мутации RAS/FLT3. Профиль экспрессии генов предлагается в качестве подходящего способа молекулярной характеристики для выявления существенной биологической и клинической гетерогенности в CBF AML.

1.6. СРАВНЕНИЕ ПОСТРЕМИССИЙНОЙ ТЕРАПИИ ОМЛ CBF Оптимальную постремиссионную терапию ОМЛ CBF еще предстоит определить. Несмотря на то, что они считаются пациентами в более благоприятной группе риска по ОМЛ, только примерно половина пациентов излечивается с помощью текущей стратегии, у значительной части пациентов в конечном итоге возникает рецидив, а общая выживаемость является неудовлетворительной. Неоднородность результатов лечения в этой группе также свидетельствует о том, что индивидуальный подход может быть предпочтительнее уникальной предопределенной стратегии лечения. Текущее состояние CBF AML указывает на необходимость улучшения терапевтических подходов, включая более интенсивную консолидацию для получения улучшенной LFS.

Было проведено несколько проспективных исследований, подтверждающих роль HCT. Проспективное исследование влияния цитогенетики и типа консолидирующей терапии, проведенное Visani et al., показало, что пациенты в благоприятной группе имели значительно более длительную безрецидивную выживаемость (DFS) при лечении интенсивной индукционной и аллогенной HCT в качестве интенсивной консолидирующей терапии. . Согласно результатам рандомизированного контролируемого исследования MRC AML 10, в котором сравнивали добавление аутологичной HCT к одной только интенсивной химиотерапии при ОМЛ в CR1, добавление аутологичной HCT к четырем курсам интенсивной химиотерапии снижало риск рецидива, значительно увеличивало безрецидивную выживаемость и улучшили общую выживаемость, хотя в группе аутологичной ТГСК было больше смертей в период ремиссии. Тем не менее, ряд исследований поддерживает классическую концепцию о том, что CBF AML при CR1 получит наибольшую пользу от HDAC, а риск HCT перевешивает пользу. Delaunay et al. сообщили, что исходы у пациентов с inv(16) в CR1 были одинаковыми среди пациентов, распределенных для получения аллогенной HCT по сравнению с HDAC8. Согласно мета-анализу, проведенному на 392 взрослых с CBF AML в проспективном немецком исследовании лечения AML, тип постремиссионной терапии не выявил различий между интенсивной химиотерапией и аутологичной HCT в группе t(8;21), а также между химиотерапией, аутологичной HCT и аллогенная HCT в группе inv(16). Недавние результаты предполагают возможность улучшения общей выживаемости с помощью HCT. Анализ подгрупп исследования EORTC-LG/GIMEMA AML-10, в котором пациентам моложе 46 лет была назначена аллогенная HCT или аутологическая HCT в зависимости от наличия HLA-идентичного родственного донора, показатели DFS были одинаковыми у пациентов с хорошим цитогенетическим риском. Kuwatsuka et al. сообщили о ретроспективном анализе результатов HCT, проведенных на CBF AML. OS не отличалась между пациентами в CR1, которые получили аллогенную HCT, и теми, кто получил аутологичную HCT как для t (8; 21) AML (84% против 77%; p = 0,49), так и для inv (16) AML (74% против 59%). , р=0,86).

1.7. ОПТИМАЛЬНАЯ ПОСТРЕМИССИЙНАЯ ТЕРАПИЯ ОМЛ CBF Таким образом, химиотерапия HDAC была рекомендована в качестве подходящей терапии для пациентов с ОМЛ CBF в CR1 на основании того, что риск HCT перевешивает клиническую пользу снижения частоты рецидивов и продления LFS. Благодаря достижениям в технике трансплантации гемопоэтических клеток и биомаркеров для стратификации риска, HCT теперь рассматривается как многообещающий метод для улучшения общего результата у пациентов с CBF AML. До сих пор предыдущие результаты поддерживали введение аутологичной HCT, а не аллогенной HCT для интенсификации постремиссионной терапии CBF AML, поскольку польза от HCT еще не была доказана, и риск аллогенной HCT может перевешивать пользу в этой группе. Настоящим мы намерены оценить эффективность аутологичной HCT у пациентов с CBF AML в CR1.