Autolog hematopoietisk celletransplantasjon for kjernebindende faktor akutt myeloid leukemi

1. BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE 1.1. KLINISKE KARAKTERISTIKKER AV CBF AML Akutt myeloid leukemi (AML) er en sykdomsenhet som består av heterogene grupper med ulike kliniske trekk og prognose. Cytogenetisk status for pasienter med AML er den viktigste enkeltfaktoren for å forvente overlevelse og behandlingsresponser.

Kjernebindingsfaktor (CBF) AML er preget av tilstedeværelsen av cytogenetiske abnormiteter, dvs. den balanserte translokasjonen mellom kromosom 8 og 21 [t(8;21)(q22;q22)] og den perisentriske inversjonen av kromosom 16 [inv(16) )(p13q22)] eller dens mindre hyppige variant, den balanserte translokasjonen t(16;16)(p13;q22). Blant voksne med de novo AML er t(8;21) og inv(16) funnet hos henholdsvis 7 % og 8 % av pasientene1. Alle undertypene av CBF AML deler de samme kimære fusjonsgenene som dannes ved forstyrrelse av gener som koder for forskjellige underenheter av kjernebindingsfaktoren, et heterodimert transkripsjonsfaktorkompleks.

CBF AML har blitt akseptert som en sykdomsenhet med gunstig prognose med høy fullstendig remisjonsrate (opptil 90 %) med konvensjonell induksjonskjemoterapi etterfulgt av en intensiv konsolideringsbehandling på 3 eller 4 sykluser med høydose cytarabin (HDAC). Den totale overlevelsen til pasienter i denne gruppen stiger opp til 60 - 70 %, og dette oppmuntrende resultatet har støttet oppfatningen om at HDAC var en mer foretrukket postremisjonsterapi i stedet for autolog hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) eller allogen HCT.

1.2. STRATEGI FOR Å REDUSERE TILBAKE I CBF AML Det har vært antatt at pasienter med CBF AML i første fullstendig remisjon (CR1) ville ha størst nytte av høydose konsolideringskjemoterapi og risikoen for HCT oppveier fordelene i denne gruppen. Imidlertid er den kumulative forekomsten av tilbakefall (CIR) rapportert å være opptil 54 % og 50-60 % av pasientene blir helbredet ved bruk av moderne behandling. Overlevelsesutfallet er utilfredsstillende, spesielt hos eldre pasienter. Prebet et al rapporterte at 5-års sannsynligheten for total overlevelse (OS) og leukemifri overlevelse (LFS) var henholdsvis 31 % og 27 % med intensiv konsolidering eller lavdose vedlikeholdskjemoterapi blant pasienter med CBF AML som var 60 år gamle år eller eldre. For å forbedre behandlingsresultatet i denne gruppen, er alternative strategier for postremisjonsterapi med mer effektivitet og mer toleranse berettiget, spesielt for pasienter som er utsatt for tilbakefall. En rekke studier om stratifisert intensivering av postremisjonsterapi i henhold til risikoen for tilbakefall og passende prognostisk indeks for å identifisere høyrisikopasienter er rapportert, og noen av dem er for tiden under utredning.

1.3. FORSKJELLER MELLOM AML MED INV(16) OG MED T(8;21) Nyere studier har rapportert at disse to gruppene ser ut til å være forskjellige kliniske enheter og bør stratifiseres og rapporteres separat. Pasienter med t(8;21) hadde kortere OS (hazard ratio [HR] =1,5, p=0,045) og overlevelse etter første tilbakefall (HR=1,7, p=0,009) enn pasienter med inv(16). En lignende forskjell ble funnet blant pasienter som hadde gjennomgått HCT; 3-års OS for pasienter med t(8;21) og inv(16) var henholdsvis 50 % og 72 % (p=0,002). Basert på disse resultatene kan en diskriminerende postremisjonsstrategi brukes på pasienter med CBF AML - pasienter med t(8;21) bør behandles annerledes enn de med inv(16) når det gjelder bruk av HCT, og en prospektiv studie kan være berettiget for å avklare betydningen av HCT fremfor kjemoterapi.

1.4. RISIKOSTRATIFISERING I AML MED INV(16) Selv om AML med inv(16) har en relativt god prognose, er det et betydelig antall av disse pasientene (dvs. 40-50%) endelig tilbakefall. I denne gruppen kan rettidig identifikasjon og terapeutisk stratifisering av pasienter som anses å ha høy risiko for tilbakefall til slutt resultere i en forbedring av kliniske resultater. Overvåking av minimal restsykdom (MRD) med kvantitative polymerasekjedereaksjonsanalyser (RQ-PCR) i sanntid for CBFβ/MYH11 fusjonstranskript har blitt sett på som en nyttig surrogatmarkør for å identifisere en pasient med resistent sykdom og for å forutsi tilbakefall tidlig under remisjon . Lane et al rapporterte at en økning av samme eller mer enn 1 log-økning av transkripsjonsnivå i forhold til nivået fra en remisjonsbeinmargsprøve på et hvilket som helst tidspunkt av post-induksjonsoppfølging korrelerte med dårligere LFS og morfologisk tilbakefall (HR 8.6). Bounamici et al foreslo at pasienter hvis transkripsjonsforhold av benmargsprøver tatt under remisjon var større enn 0,25 %, til slutt tilbakefall, og forhold under 0,12 % kan indikere at pasientene er i en helbredelig tilstand.

To konklusjoner kan trekkes fra resultatene ovenfor; For det første får en betydelig del av pasientene blant de med CBF AML til slutt tilbakefall. For det andre kan post-induksjon MRD-overvåking være nyttig for å diskriminere pasienter som er sårbare for tilbakefall og kan ha fordel med mer intensivert konsolideringsterapi.

1.5. RISIKOSTRATIFISERING I AML MED T(8;21) AML med t(8;21) har blitt akseptert som en sykdom med god prognose og kategorisert til gunstig cytogenetisk risikogruppe sammen med AML med inv(16). I følge nyere studier var imidlertid resultatene av AML-pasienter med t(8;21) skuffende i motsetning til de med tidligere. Den biologiske og prognostiske heterogeniteten har nylig blitt beskrevet for denne undergruppen (inkludert andre undertyper av CBF AML) og en rekke lovende biologiske markører har blitt foreslått.

MRD-overvåking med RQ-PCR eller flowcytometri er også tenkt som en nyttig metode for stratifisering av pasienter med t(8;21), så vel som for de med inv(16). C-kit mutasjon har blitt generelt akseptert som en diskriminerende markør for CBF AML som øker risikoen for tilbakefall. En forskjell i rase har blitt ansett som en viktig prediktor for t(8;21) AML, ved at ikke-hvite mislyktes oftere og hadde kortere OS enn hvite. Andre biomarkører som har blitt vurdert er leukocyttantall eller hvite blodlegemer, CD56-positivitet, tap av kjønnskromosom og sekundære cytogenetiske abnormiteter6, submikroskopisk delesjon under kromosomomorganisering, tap av MRP-gen under translokasjon/inversjon og tilstedeværelse av RAS/FLT3-mutasjon. Genekspresjonsprofil er foreslått som en relevant måte for molekylær karakterisering for å diskriminere betydelig biologisk og klinisk heterogenitet innen CBF AML.

1.6. SAMMENLIGNING AV POSTREMISJONSTERAPI FOR CBF AML Den optimale postremisjonsterapien av CBF AML gjenstår å bestemme. Til tross for at de anses som pasienter i en mer gunstig risikogruppe ved AML, er bare omtrent halvparten av pasientene helbredet med gjeldende strategi, en betydelig del av pasientene får til slutt tilbakefall og den totale overlevelsen er utilfredsstillende. Heterogenitet av behandlingsresultatet i denne gruppen antyder også at en skreddersydd tilnærming kan være å foretrekke fremfor en unik forhåndsdefinert strategi å behandle. Nåværende tilstand av CBF AML indikerer behovet for forbedrede terapeutiske tilnærminger, inkludert mer intensiv konsolidering for å oppnå forbedret LFS.

Det var noen få prospektive studier som støtter rollen til HCT. En prospektiv studie på virkningen av cytogenetikk og typen konsolideringsterapi utført av Visani et al. viste at pasienter i den gunstige gruppen hadde signifikant lengre sykdomsfri overlevelse (DFS) når de ble behandlet med en intensiv induksjon og allogen HCT som en intensiv konsolideringsterapi . I følge resultatet av MRC AML 10 randomisert kontrollert studie som sammenlignet tillegg av autolog HCT med intensiv kjemoterapi alene for AML i CR1, reduserte tillegg av autolog HCT til fire kurer med intensiv kjemoterapi risikoen for tilbakefall, økte sykdomsfri overlevelse betydelig, og forbedret den totale overlevelsen, selv om det var flere dødsfall i remisjon i den autologe HCT-gruppen. Imidlertid støtter en rekke studier det klassiske konseptet om at CBF AML i CR1 ville ha størst nytte av HDAC og risikoen for HCT oppveier fordelen. Delaunay et al rapporterte at utfallet av pasienter med inv(16) i CR1 var likt blant pasienter som ble tildelt allogen HCT vs HDAC8. I følge metaanalysen utført på 392 voksne med CBF AML i en prospektiv tysk AML-behandlingsstudie, viste type postremisjonsterapi ingen forskjell mellom intensiv kjemoterapi og autolog HCT i t(8;21)-gruppen og mellom kjemoterapi, autolog HCT og allogen HCT i inv(16)-gruppen. Nyere resultater tyder på muligheten for å forbedre total overlevelse med HCT. Subgruppeanalyse av EORTC-LG/GIMEMA AML-10 studie der pasienter yngre enn 46 år ble tildelt allogen HCT eller autolog HCT i henhold til tilgjengeligheten av HLA-identisk søskendonor, DFS-raten var lik hos pasienter med god risikocytogenetikk. Kuwatsuka et al rapporterte en retrospektiv analyse av resultatene av HCT utført på CBF AML. OS var ikke forskjellig mellom pasienter i CR1 som fikk allogen HCT og de som fikk autolog HCT for både t(8;21) AML (84 % vs 77 %; p=0,49) og inv(16) AML (74 % vs 59 % , p=0,86).

1.7. OPTIMAL POSTREMISJONSTERAPI FOR CBF AML Oppsummert har HDAC-kjemoterapi blitt anbefalt som en relevant postremisjonsterapi for pasienter med CBF AML i CR1 på bakgrunn av at risikoen for HCT oppveier den kliniske fordelen ved å redusere forekomsten av tilbakefall og forlenge LFS. Med fremskrittene innen hematopoietisk celletransplantasjonsteknikk og biomarkører for risikostratifisering, anses HCT nå for å være en lovende metode for å forbedre det totale resultatet for pasienter med CBF AML. Til nå støtter tidligere resultater introduksjonen av autolog HCT i stedet for allogen HCT for intensivert postremisjonsterapi ved CBF AML ved at fordelen med HCT ennå ikke var bevist og risikoen for allogen HCT kan oppveie fordelen i denne gruppen. Vi har herved til hensikt å evaluere effekten av autolog HCT hos pasienter med CBF AML i CR1.