Autologiczne przeszczepy komórek krwiotwórczych w przypadku czynnika wiążącego rdzeń ostrej białaczki szpikowej

1. KONTEKST I UZASADNIENIE 1.1. CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA CBF AML Ostra białaczka szpikowa (AML) jest jednostką chorobową składającą się z heterogennych grup o różnych cechach klinicznych i rokowaniu. Status cytogenetyczny pacjentów z AML jest najważniejszym pojedynczym czynnikiem, od którego można oczekiwać przeżycia i odpowiedzi na leczenie.

Czynnik wiążący rdzeń (CBF) AML charakteryzuje się obecnością nieprawidłowości cytogenetycznych, tj. zrównoważonej translokacji między chromosomem 8 i 21 [t(8;21)(q22;q22)] oraz perycentrycznej inwersji chromosomu 16 [inv(16 )(p13q22)] lub jej rzadszy wariant, translokacja zrównoważona t(16;16)(p13;q22). Wśród dorosłych z AML de novo t(8;21) i inv(16) stwierdza się odpowiednio u 7% i 8% pacjentów1. Wszystkie podtypy CBF AML mają te same chimeryczne geny fuzyjne, które powstają w wyniku przerwania genów kodujących różne podjednostki czynnika wiążącego rdzeń, heterodimerycznego kompleksu czynników transkrypcyjnych.

CBF AML została uznana za jednostkę chorobową o korzystnym rokowaniu, z wysokim odsetkiem całkowitej remisji (do 90%) po konwencjonalnej chemioterapii indukcyjnej, a następnie intensywnym leczeniu konsolidacyjnym 3 lub 4 cyklami wysokodawkowej cytarabiny (HDAC). Całkowite przeżycie pacjentów w tej grupie wzrasta do 60-70%, a ten zachęcający wynik potwierdza opinię, że HDAC jest bardziej preferowaną terapią poremisyjną niż autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT) lub allogeniczny HCT.

1.2. STRATEGIA ZMNIEJSZANIA NAWROTU W CBF AML Uważa się, że pacjenci z CBF AML w pierwszej całkowitej remisji (CR1) odniosą największe korzyści z wysokodawkowej chemioterapii konsolidacyjnej, a ryzyko HCT przewyższa korzyści w tej grupie. Jednak skumulowana częstość nawrotów (CIR) wynosi do 54%, a 50-60% pacjentów zostaje wyleczonych przy użyciu współczesnego leczenia. Wyniki przeżycia są niezadowalające, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Prebet i wsp. podali, że 5-letnie prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od białaczki (LFS) wynosiło odpowiednio 31% i 27% przy intensywnej konsolidacji lub chemioterapii podtrzymującej małymi dawkami wśród pacjentów z CBF AML w wieku 60 lat lat lub starszych. Aby poprawić wyniki leczenia w tej grupie, uzasadnione są alternatywne strategie leczenia poremisyjnego o większej skuteczności i tolerancji, zwłaszcza u pacjentów ze skłonnością do nawrotów. Opublikowano szereg badań dotyczących stratyfikowanej intensyfikacji terapii poremisyjnej w zależności od ryzyka nawrotu i odpowiedniego wskaźnika prognostycznego do identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka, a niektóre z nich są obecnie badane.

1.3. RÓŻNICE MIĘDZY AML Z INV(16) A Z T(8;21) Ostatnie badania wykazały, że te dwie grupy wydają się być odrębnymi jednostkami klinicznymi i powinny być podzielone na straty i zgłaszane oddzielnie. Pacjenci z t(8;21) mieli krótszy OS (współczynnik ryzyka [HR] =1,5, p=0,045) i przeżycie po pierwszym nawrocie (HR=1,7, p=0,009) niż pacjenci z inv(16). Podobną różnicę stwierdzono wśród pacjentów, którzy przeszli HCT; 3-letnie OS pacjentów z t(8;21) i inv(16) wynosiło odpowiednio 50% i 72% (p=0,002). Na podstawie tych wyników można zastosować dyskryminacyjną strategię poremisyjną u pacjentów z CBF AML – pacjenci z t(8;21) powinni być leczeni inaczej niż ci z inv(16) pod względem zastosowania HCT i uzasadnione może być prospektywne badanie w celu wyjaśnienia znaczenia HCT nad chemioterapią.

1.4. STRATYFIKACJA RYZYKA W AML Z INV(16) Chociaż AML z inv(16) ma stosunkowo dobre rokowanie, znaczna liczba tych pacjentów (tj. 40-50%) ostatecznie nawraca. W tej grupie terminowa identyfikacja i stratyfikacja terapeutyczna pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko nawrotu, może ostatecznie doprowadzić do poprawy wyników klinicznych. Monitorowanie minimalnej choroby resztkowej (MRD) za pomocą testów ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (RQ-PCR) w czasie rzeczywistym dla transkryptu fuzyjnego CBFβ/MYH11 uznano za użyteczny marker zastępczy do identyfikacji pacjenta z oporną chorobą i do przewidywania nawrotu we wczesnym okresie remisji . Lane i wsp. donieśli, że wzrost poziomu transkryptu o ten sam lub większy niż 1 log w stosunku do poziomu z próbki szpiku kostnego z remisją w dowolnym momencie obserwacji po indukcji korelował z gorszym LFS i nawrotem morfologicznym (HR 8,6). Bounamici i wsp. zasugerowali, że pacjenci, u których wskaźniki transkryptów w próbkach szpiku kostnego pobranych podczas remisji były większe niż 0,25%, ostatecznie nawracają, a wskaźnik poniżej 0,12% może wskazywać, że pacjenci są w stanie wyleczalnym.

Z powyższych wyników można wywnioskować dwa wnioski; po pierwsze, znaczna część pacjentów z CBF AML ostatecznie nawraca. Po drugie, monitorowanie MRD po indukcji może być pomocne w rozróżnianiu pacjentów, którzy są podatni na nawrót i mogą odnieść korzyści z bardziej zintensyfikowanej terapii konsolidacyjnej.

1.5. STRATYFIKACJA RYZYKA W AML Z T(8;21) AML z t(8;21) została uznana za chorobę o dobrym rokowaniu i zaliczona do korzystnej grupy ryzyka cytogenetycznego wraz z AML z inv(16). Jednak według ostatnich badań wyniki pacjentów z AML z t(8;21) były rozczarowujące w przeciwieństwie do tych z poprzednimi. Biologiczna i prognostyczna heterogeniczność została ostatnio opisana dla tej podgrupy (w tym innych podtypów CBF AML) i zasugerowano szereg obiecujących markerów biologicznych.

Monitorowanie MRD za pomocą RQ-PCR lub cytometrii przepływowej jest również uważane za użyteczną metodę stratyfikacji pacjentów z t(8;21), jak również tych z inv(16). Mutacja C-kit została ogólnie przyjęta jako marker różnicujący CBF AML, który zwiększa ryzyko nawrotu. Różnicę w rasie uznano za ważny predyktor dla t (8; 21) AML, ponieważ osoby inne niż białe częściej zawodziły w indukcji i miały krótszy OS niż osoby białe. Inne biomarkery, które rozważano, to liczba leukocytów lub krwinek białych, dodatni wynik testu CD56, utrata chromosomu płciowego i wtórne nieprawidłowości cytogenetyczne6, submikroskopowa delecja podczas rearanżacji chromosomów, utrata genu MRP podczas translokacji/inwersji oraz obecność mutacji RAS/FLT3. Sugeruje się, że profil ekspresji genów jest odpowiednim sposobem charakterystyki molekularnej w celu rozróżnienia znacznej heterogeniczności biologicznej i klinicznej w CBF AML.

1.6. PORÓWNANIE TERAPII POSTREMISYJNEJ CBF AML Optymalna terapia poremisyjna AML CBF pozostaje do ustalenia. Pomimo uznania ich za pacjentów z korzystniejszej grupy ryzyka w AML, tylko około połowa pacjentów zostaje wyleczona przy obecnej strategii, znaczna część pacjentów ostatecznie nawraca, a całkowity czas przeżycia jest niezadowalający. Heterogeniczność wyników leczenia w tej grupie sugeruje również, że indywidualne podejście może być preferowane zamiast unikalnej, z góry określonej strategii leczenia. Obecny stan CBF AML wskazuje na potrzebę ulepszonych metod terapeutycznych, w tym bardziej intensywnej konsolidacji w celu uzyskania poprawy LFS.

Przeprowadzono kilka prospektywnych badań potwierdzających rolę HCT. Prospektywne badanie wpływu cytogenetyki i rodzaju terapii konsolidacyjnej przeprowadzone przez Visaniego i wsp. wykazało, że pacjenci z korzystnej grupy mieli znacznie dłuższe przeżycie wolne od choroby (DFS) w przypadku leczenia intensywną indukcją i allogenicznym HCT jako intensywną terapią konsolidacyjną . Zgodnie z wynikami randomizowanego badania kontrolowanego MRC AML 10 porównującego dodanie autologicznego HCT z samą intensywną chemioterapią w przypadku AML w CR1, dodanie autologicznego HCT do czterech kursów intensywnej chemioterapii zmniejszyło ryzyko nawrotu, znacznie zwiększyło przeżycie wolne od choroby i poprawiło całkowity czas przeżycia, chociaż w grupie autologicznego HCT było więcej zgonów w okresie remisji. Jednak wiele badań potwierdza klasyczną koncepcję, że CBF AML w CR1 odniosłaby największe korzyści z HDAC, a ryzyko HCT przewyższa korzyści. Delaunay i wsp. donieśli, że wyniki pacjentów z inv (16) w CR1 były podobne wśród pacjentów przydzielonych do otrzymywania allogenicznego HCT w porównaniu z HDAC8. Według metaanalizy przeprowadzonej na 392 dorosłych z CBF AML w prospektywnym niemieckim badaniu dotyczącym leczenia AML, rodzaj terapii poremisyjnej nie wykazał różnicy między intensywną chemioterapią a autologicznym HCT w grupie t(8;21) oraz między chemioterapią, autologicznym HCT i allogeniczny HCT w grupie inv(16). Ostatnie wyniki wskazują na możliwość poprawy przeżycia całkowitego za pomocą HCT. Analiza podgrup badania EORTC-LG/GIMEMA AML-10, w której pacjenci w wieku poniżej 46 lat zostali przypisani do allogenicznej HCT lub autologicznej HCT w zależności od dostępności dawcy identycznego pod względem HLA z rodzeństwa, odsetek DFS był podobny u pacjentów z cytogenetyką dobrego ryzyka. Kuwatsuka i wsp. przedstawili retrospektywną analizę wyników HCT wykonanej na CBF AML. OS nie różniło się między pacjentami w CR1, którzy otrzymali allogeniczny HCT, a tymi, którzy otrzymali autologiczny HCT zarówno dla t(8;21) AML (84% vs 77%; p=0,49), jak i inv(16) AML (74% vs 59% , p=0,86).

1.7. OPTYMALNA TERAPIA POSTREMISYJNA W CBF AML Podsumowując, chemioterapię HDAC zaleca się jako odpowiednią terapię poremisyjną u pacjentów z CBF AML w CR1 na podstawie tego, że ryzyko HCT przewyższa korzyści kliniczne wynikające ze zmniejszenia częstości nawrotów i wydłużenia LFS. Dzięki postępowi w technice przeszczepiania komórek krwiotwórczych i biomarkerom do stratyfikacji ryzyka, HCT jest obecnie uważana za obiecującą metodę poprawy ogólnego wyniku pacjentów z CBF AML. Do tej pory wcześniejsze wyniki przemawiają za wprowadzeniem autologicznej HCT zamiast allogenicznej HCT do zintensyfikowanej terapii poremisyjnej w CBF AML, ponieważ korzyści z HCT nie zostały jeszcze udowodnione, a ryzyko allogenicznego HCT może przewyższać korzyści w tej grupie. Niniejszym zamierzamy ocenić skuteczność autologicznego HCT u pacjentów z CBF AML w CR1.