僧帽弁閉鎖不全症の分子メカニズム-Aim 2 (P1A2)

西洋社会では、慢性的な非虚血性僧帽弁閉鎖不全症 (MR) の最も一般的な原因は、弁の粘液腫性変性です。オーバーロードは、コラーゲン含有量の変化を最小限に抑えます。 RAS 遮断が、MR の純粋な体積過負荷を伴う患者および動物モデルで有益でないのは、このためです。 特に、心臓の間質ブラジキニンを増加させ、コラーゲン産生の減少とマトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) の活性化をもたらす ACE 阻害は、容量過負荷において特に有害であることを示しました。 さらに、イヌのMRは、ブラジキニンの発現と同様に、LV間質コラーゲンとMMP活性化の早期かつ持続的な減少によって特徴付けられることを示しました。 したがって、マトリックスの減少を目的とした治療法は、心筋細胞間のコラーゲン結合を減少させることにより、疾患プロセスを悪化させる可能性があります。

MR における有害な LV リモデリングにおけるもう 1 つの重要な病態生理学的メカニズムは、アドレナリン神経系と炎症です。 私たちや他の人が、アドレナリン作動性ドライブの増加が、犬の MR および患者の MR の体積過負荷における重要な初期メカニズムであることを発見したことは興味深いことです。 この応答は、ボリューム ロードへの適応におけるプリロード リザーブの早期採用に起因する可能性があります。 実際、ベータ 1 アドレナリン受容体 (AR) 遮断は、左室リモデリングを改善し、マトリックス分解を弱め、MR の犬の左室と心筋細胞の機能を改善しました。 アドレナリン刺激の増加は、反応性窒素種と TNF-α の生成にもつながり、MMP を活性化し、それによってマトリックスの分解と有害な LV リモデリングのサイクルを永続させます。

研究者らは、ヒトの MR はアドレナリン作動性オーバードライブ、反応性窒素種、および手術前の有害な左室リモデリングの重症度と弁修復後の結果に関連する抗線維性表現型によって特徴付けられるという仮説を立てています。

目的 1. MR の局所的なストレスとひずみがアドレナリン作動性遠心性神経支配の指標と左心室心筋の機能に関連していることを示すこと。 左室組織は、神経支配密度、カテコールアミン含有量と再取り込み、およびベータ 1 およびベータ 2 AR 密度について分析されます。

目的 2. LV 心筋における活性窒素種産生の範囲と性質を定義し、末梢血漿測定値が心筋起源と相関するかどうかを判断すること。 ＬＶ組織および血漿は、タンパク質チオール酸化およびタンパク質チロシンニトロ化ならびにミエロペルオキシダーゼおよびキサンチンオキシダーゼ活性の程度について分析される。

目的 3. LV 心筋における抗線維化因子の発現増加と、末梢血漿測定値が心筋起源と相関すること、およびこれらの因子が MRI による機能回復と相関するかどうかを示すこと。 LV組織は、MT1MMP、MMP-1、-2および-9、ブラジキニン2型受容体、AT1およびAT2受容体、II型およびIII型コラーゲンについて分析され、血漿はコラーゲン分解産物について分析されます。

現在、僧帽弁逆流の純粋な容積過負荷に対して推奨される治療法はありません。これらの研究は、リモデリングを軽減し、手術の必要性を遅らせ、手術結果を改善する新しい標的療法につながる独自の分子メカニズムを定義します。