Molekularne mechanizmy niedomykalności zastawki mitralnej – cel 2 (P1A2)

W społeczeństwie zachodnim najczęstszą przyczyną przewlekłej niedokrwiennej niedomykalności mitralnej (MR) jest śluzakowate zwyrodnienie zastawki. W przeciwieństwie do przeciążenia ciśnieniowego, w którym korzystne jest zmniejszenie zwłóknienia i blokada układu renina-angiotensyna (RAS), dynamika homeostazy macierzy pozakomórkowej w objętości przeciążenie powoduje minimalne zmiany w zawartości kolagenu. Z tego powodu blokada RAS nie jest korzystna u pacjentów iw modelach zwierzęcych z czystym przeciążeniem objętościowym MR. W szczególności wykazaliśmy, że hamowanie ACE, które zwiększa bradykininę śródmiąższową serca, co skutkuje zmniejszeniem produkcji kolagenu i aktywacją metaloproteinazy macierzy (MMP), jest szczególnie szkodliwe w przypadku przeciążenia objętościowego. Ponadto wykazaliśmy, że MR u psa charakteryzuje się wczesnym i trwałym spadkiem kolagenu śródmiąższowego LV i aktywacji MMP, jak również ekspresją bradykininy. Tak więc terapie ukierunkowane na redukcję macierzy mogą zaostrzać proces chorobowy poprzez zmniejszanie połączeń kolagenowych między kardiomiocytami.

Innym ważnym mechanizmem patofizjologicznym w niekorzystnej przebudowie LV w MR jest adrenergiczny układ nerwowy i stan zapalny. Interesujące jest to, że my i inni stwierdziliśmy, że zwiększony popęd adrenergiczny jest ważnym wczesnym mechanizmem przeciążenia objętościowego MR u psów i MR u pacjentów. Tę odpowiedź można przypisać wczesnemu zaangażowaniu rezerwy obciążenia wstępnego w adaptacji do obciążenia objętościowego. W rzeczywistości blokada receptora beta1-adrenergicznego (AR) poprawiła przebudowę LV, osłabiła degradację macierzy i poprawiła funkcję LV i kardiomiocytów u psa z MR. Zwiększona stymulacja adrenergiczna może również prowadzić do wytwarzania reaktywnych form azotu i TNF-alfa, które z kolei mogą aktywować MMP, utrwalając w ten sposób cykl degradacji macierzy i niekorzystnej przebudowy LV.

Badacze postawili hipotezę, że MR u ludzi charakteryzuje się nadmiernym pobudzeniem adrenergicznym, reaktywnymi formami azotu i fenotypem przeciwzwłóknieniowym, które są związane z ciężkością niekorzystnej przebudowy LV przed operacją i wynikiem naprawy zastawki.

Cel 1. Wykazanie, że regionalny stres i odkształcenie MR ma związek ze wskaźnikami adrenergicznego eferentnego unerwienia i funkcji mięśnia sercowego lewej komory. Tkanka lewej komory zostanie przeanalizowana pod kątem gęstości unerwienia, zawartości katecholamin i wychwytu zwrotnego oraz gęstości beta1- i beta2-AR.

Cel 2. Określenie zakresu i charakteru produkcji reaktywnych form azotu w mięśniu LV oraz ustalenie, czy pomiary w osoczu obwodowym korelują z pochodzeniem mięśnia sercowego. Tkanka LV i osocze zostaną przeanalizowane pod kątem stopnia utlenienia tiolu białka i nitrowania tyrozyny białka oraz aktywności mieloperoksydazy i oksydazy ksantynowej.

Cel 3. Wykazanie zwiększonej ekspresji czynników przeciwzwłóknieniowych w mięśniu LV i korelacji pomiarów w osoczu obwodowym z pochodzeniem mięśnia sercowego oraz czy te czynniki korelują z poprawą czynnościową w badaniu MRI. Tkanka LV będzie analizowana pod kątem MT1MMP, MMP-1, -2 i -9, receptora bradykininy typu 2, receptora AT1 i AT2, kolagenu typu II i III, a osocze będzie analizowane pod kątem produktów rozpadu kolagenu.

Obecnie nie ma zalecanej terapii czystego przeciążenia objętościowego niedomykalności mitralnej, badania te określą unikalne mechanizmy molekularne, które doprowadzą do nowej terapii celowanej w celu złagodzenia przebudowy i opóźnienia konieczności operacji oraz poprawy wyników chirurgicznych.