Mécanismes moléculaires de la régurgitation mitrale-Objectif 2 (P1A2)

Dans la société occidentale, les causes les plus fréquentes de régurgitation mitrale (RM) chronique non ischémique sont la dégénérescence myxomateuse de la valve. surcharge produisent des changements minimes dans la teneur en collagène. C'est pour cette raison que le blocage du RAS n'est pas bénéfique chez les patients et dans les modèles animaux présentant une surcharge volumique pure de RM. En particulier, nous avons montré que l'inhibition de l'ECA, qui augmente la bradykinine interstitielle cardiaque - entraînant une réduction de la production de collagène et l'activation de la métalloprotéinase matricielle (MMP) - est particulièrement nocive en cas de surcharge volémique. De plus, nous avons montré que la RM chez le chien est marquée par une diminution précoce et persistante du collagène interstitiel LV et de l'activation des MMP, ainsi que de l'expression de la bradykinine. Ainsi, les thérapies ciblées sur la réduction de la matrice peuvent exacerber le processus pathologique en diminuant les connexions de collagène entre les cardiomyocytes.

Un autre mécanisme physiopathologique important dans le remodelage indésirable du VG dans la RM est le système nerveux adrénergique et l'inflammation. Il est intéressant de noter que nous et d'autres avons découvert que l'augmentation de la force adrénergique était un mécanisme précoce important dans la surcharge volumique de la RM chez le chien et de la RM chez les patients. Cette réponse peut être attribuée au recrutement précoce de la réserve de précharge en adaptation au volume de charge. En fait, le blocage des récepteurs bêta1-adrénergiques (AR) a amélioré le remodelage du VG, atténué la dégradation de la matrice et amélioré la fonction du VG et des cardiomyocytes chez le chien atteint de RM. Une stimulation adrénergique accrue peut également conduire à la génération d'espèces azotées réactives et de TNF-alpha qui, à leur tour, peuvent activer les MMP, perpétuant ainsi le cycle de dégradation de la matrice et de remodelage indésirable du VG.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que la RM chez l'homme est caractérisée par une surcharge adrénergique, des espèces azotées réactives et un phénotype antifibrotique qui sont liés à la gravité du remodelage indésirable du VG avant la chirurgie et au résultat après la réparation valvulaire.

Objectif 1. Montrer que le stress et la déformation régionaux de la RM sont liés aux indices d'innervation efférente adrénergique et à la fonction du myocarde LV. Le tissu LV sera analysé pour la densité d'innervation, la teneur en catécholamines et la recapture, et la densité bêta1 et bêta2-AR.

Objectif 2. Définir l'étendue et la nature de la production d'espèces azotées réactives dans le myocarde VG et déterminer si les mesures plasmatiques périphériques sont en corrélation avec l'origine myocardique. Le tissu et le plasma du LV seront analysés pour déterminer l'étendue de l'oxydation du thiol des protéines et de la nitration de la tyrosine des protéines et les activités myéloperoxydase et xanthine oxydase.

Objectif 3. Montrer une expression accrue des facteurs antifibrotiques dans le myocarde LV et que les mesures plasmatiques périphériques sont en corrélation avec l'origine myocardique et si ces facteurs sont en corrélation avec la récupération fonctionnelle par IRM. Le tissu LV sera analysé pour MT1MMP, MMP-1, -2 et -9, le récepteur de la bradykinine de type 2, le récepteur AT1 et AT2, le collagène de type II et III et le plasma sera analysé pour les produits de dégradation du collagène.

Actuellement, il n'y a pas de thérapie recommandée pour la surcharge volumique pure de la régurgitation mitrale, ces études définiront les mécanismes moléculaires uniques qui conduiront à une nouvelle thérapie ciblée pour atténuer le remodelage et retarder le besoin de chirurgie et améliorer les résultats chirurgicaux.