Молекулярные механизмы митральной регургитации-Цель 2 (P1A2)

В западном обществе наиболее распространенной причиной хронической неишемической митральной недостаточности (МР) является миксоматозная дегенерация клапана. перегрузки вызывают минимальные изменения в содержании коллагена. Именно по этой причине блокада РАС бесполезна у пациентов и на животных моделях с чисто объемной перегрузкой МР. В частности, мы показали, что ингибирование АПФ, повышающее интерстициальный брадикинин сердца, что приводит к снижению выработки коллагена и активации матриксной металлопротеиназы (ММП), особенно вредно при объемной перегрузке. Кроме того, мы показали, что МР у собак характеризуется ранним и стойким снижением интерстициального коллагена ЛЖ и активацией ММП, а также экспрессией брадикинина. Таким образом, терапия, направленная на уменьшение матрикса, может усугубить патологический процесс за счет уменьшения коллагеновых связей между кардиомиоцитами.

Другим важным патофизиологическим механизмом неблагоприятного ремоделирования ЛЖ при МР является адренергическая нервная система и воспаление. Интересно, что мы и другие исследователи обнаружили, что повышенная адренергическая активность является важным ранним механизмом объемной перегрузки при МР у собак и МР у пациентов. Этот ответ может быть связан с ранним задействованием резерва преднагрузки при адаптации к объемной нагрузке. Фактически, блокада бета1-адренергических рецепторов (АР) улучшала ремоделирование ЛЖ, ослабляла деградацию матрикса и улучшала функцию ЛЖ и кардиомиоцитов у собак с МР. Повышенная адренергическая стимуляция также может приводить к образованию активных форм азота и ФНО-альфа, которые, в свою очередь, могут активировать ММП, тем самым закрепляя цикл деградации матрикса и неблагоприятного ремоделирования ЛЖ.

Исследователи предполагают, что МР у людей характеризуется адренергическим перенапряжением, активными формами азота и антифибротическим фенотипом, которые связаны с тяжестью неблагоприятного ремоделирования ЛЖ до операции и исходом после пластики клапана.

Цель 1. Показать связь регионарного стресса и напряжения МР с показателями адренергической эфферентной иннервации и функции миокарда ЛЖ. Ткань ЛЖ будет проанализирована на плотность иннервации, содержание и обратный захват катехоламинов, а также плотность бета1- и бета2-АР.

Цель 2. Определить степень и характер продукции активных форм азота в миокарде ЛЖ и определить, коррелируют ли измерения периферической плазмы с миокардиальным происхождением. Ткань и плазма ЛЖ будут проанализированы на степень окисления тиола белка и нитрования тирозина белка, а также активности миелопероксидазы и ксантиноксидазы.

Цель 3. Показать повышенную экспрессию антифибротических факторов в миокарде ЛЖ и то, что измерения периферической плазмы коррелируют с миокардиальным происхождением, и коррелируют ли эти факторы с функциональным восстановлением с помощью МРТ. Ткань ЛЖ будет проанализирована на наличие MT1MMP, MMP-1, -2 и -9, рецептора брадикинина типа 2, рецептора AT1 и AT2, коллагена типа II и III, а плазма будет проанализирована на продукты распада коллагена.

В настоящее время нет рекомендуемой терапии перегрузки чистым объемом при митральной регургитации, эти исследования определят уникальные молекулярные механизмы, которые приведут к новой таргетной терапии для ослабления ремоделирования и отсрочки необходимости хирургического вмешательства и улучшения хирургических результатов.