Mitraalisen regurgitaation molekyylimekanismit - Tavoite 2 (P1A2)

Länsimaisessa yhteiskunnassa kroonisen ei-iskeemisen mitraalisen regurgitaation (MR) yleisin syy on läpän myksomatoottinen rappeuma. Toisin kuin paineen ylikuormituksessa, jossa fibroosin vähentäminen ja reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) esto ovat hyödyllisiä, solunulkoisen matriisin homeostaasin dynamiikka tilavuudeltaan ylikuormitus aiheuttaa minimaalisia muutoksia kollageenipitoisuudessa. Tästä syystä RAS-salpaus ei ole hyödyllinen potilailla ja eläinmalleilla, joissa on puhdas MR-tilavuusylikuormitus. Erityisesti olemme osoittaneet, että ACE:n esto, joka lisää sydämen interstitiaalista bradykiniiniä, mikä johtaa kollageenin tuotannon vähenemiseen ja matriksin metalloproteinaasin (MMP) aktivoitumiseen, on erityisen haitallista tilavuusylikuormituksessa. Lisäksi osoitimme, että koiran MR:lle on tunnusomaista LV interstitiaalisen kollageenin ja MMP-aktivaation sekä bradykiniinin ilmentymisen varhainen ja jatkuva väheneminen. Siten matriisin vähentämiseen suunnatut hoidot voivat pahentaa sairausprosessia vähentämällä sydänlihassolujen välisiä kollageeniyhteyksiä.

Toinen tärkeä patofysiologinen mekanismi haitallisessa LV-uudelleenmuodostuksessa MR:ssä on adrenerginen hermosto ja tulehdus. On mielenkiintoista, että me ja muut olemme havainneet lisääntyneen adrenergisen halun olevan tärkeä varhainen mekanismi MR:n volyymiylikuormituksessa koirilla ja MR:ssä potilailla. Tämä vastaus voidaan katsoa johtuvan esilatausreservin varhaisesta rekrytoinnista volyymikuormitukseen mukautuessa. Itse asiassa beeta1-adrenergisen reseptorin (AR) salpaus paransi LV:n uudelleenmuodostumista, heikensi matriisin hajoamista ja paransi LV:n ja sydänlihassolujen toimintaa koiralla, jolla oli MR. Lisääntynyt adrenerginen stimulaatio voi myös johtaa reaktiivisten typpilajien ja TNF-alfan syntymiseen, jotka puolestaan ​​voivat aktivoida MMP:itä ja siten jatkaa matriisin hajoamisen ja haitallisen LV:n uudelleenmuodostumisen sykliä.

Tutkijat olettavat, että ihmisten MR:lle on ominaista adrenerginen ylivirtaus, reaktiiviset typpilajit ja antifibroottinen fenotyyppi, jotka liittyvät haitallisen LV:n uudelleenmuodostumisen vakavuuteen ennen leikkausta ja lopputulokseen läppäkorjauksen jälkeen.

Tavoite 1. Osoittaa, että MR:n alueellinen stressi ja venymä liittyvät adrenergisen efferentin hermotuksen ja LV-sydänlihaksen toiminnan indekseihin. LV-kudoksesta analysoidaan hermotustiheys, katekoliamiinipitoisuus ja takaisinotto sekä beeta1- ja beeta2-AR-tiheys.

Tavoite 2. Määrittää reaktiivisten typen lajien tuotannon laajuus ja luonne LV-sydänlihassa ja määrittää korreloivatko perifeerisen plasman mittaukset sydänlihaksen alkuperän kanssa. LV-kudoksesta ja plasmasta analysoidaan proteiinitiolin hapettumisen ja proteiinityrosiininitraation sekä myeloperoksidaasin ja ksantiinioksidaasin aktiivisuudet.

Tavoite 3. Osoittaa antifibroottisten tekijöiden lisääntynyttä ilmentymistä LV-sydänlihassa ja että perifeerisen plasman mittaukset korreloivat sydänlihaksen alkuperän kanssa ja korreloivatko nämä tekijät MRI:n toiminnallisen palautumisen kanssa. LV-kudoksesta analysoidaan MT1MMP, MMP-1,-2 ja -9, bradykiniinityypin 2 reseptori, AT1- ja AT2-reseptori, kollageenityyppi II ja III ja plasma analysoidaan kollageenin hajoamistuotteiden varalta.

Tällä hetkellä ei ole suositeltua hoitoa mitraalisen regurgitaation puhtaaseen tilavuusylikuormitukseen. Nämä tutkimukset määrittelevät ainutlaatuiset molekyylimekanismit, jotka johtavat uuteen kohdennettuun hoitoon, joka vaimentaa uudelleenmuotoilua ja viivyttää leikkauksen tarvetta ja parantaa leikkaustuloksia.