Molekulare Mechanismen der Mitralinsuffizienz-Ziel 2 (P1A2)

In der westlichen Gesellschaft ist die myxomatöse Degeneration der Klappe die häufigste Ursache für eine chronische nicht-ischämische Mitralinsuffizienz (MR). Überlastung führt zu minimalen Veränderungen des Kollagengehalts. Aus diesem Grund ist eine RAS-Blockade bei Patienten und Tiermodellen mit reiner Volumenüberlastung der MR nicht sinnvoll. Insbesondere haben wir gezeigt, dass die ACE-Hemmung, die das kardiale interstitielle Bradykinin erhöht – was zu einer Verringerung der Kollagenproduktion und einer Aktivierung der Matrix-Metalloproteinase (MMP) führt – bei Volumenüberlastung besonders schädlich ist. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass MR beim Hund durch eine frühe und anhaltende Abnahme des LV-interstitiellen Kollagens und der MMP-Aktivierung sowie der Expression von Bradykinin gekennzeichnet ist. Daher können Therapien, die auf eine Matrixreduktion abzielen, den Krankheitsprozess verschlimmern, indem sie die Kollagenverbindungen zwischen Kardiomyozyten verringern.

Ein weiterer wichtiger pathophysiologischer Mechanismus beim nachteiligen LV-Remodeling bei MR ist das adrenerge Nervensystem und die Entzündung. Es ist interessant, dass wir und andere festgestellt haben, dass ein erhöhter adrenerger Antrieb ein wichtiger früher Mechanismus bei der Volumenüberlastung von MR bei Hunden und MR bei Patienten ist. Diese Reaktion ist auf die frühzeitige Rekrutierung der Vorlastreserve in Anpassung an die Volumenbelastung zurückzuführen. Tatsächlich verbesserte die Blockade des beta1-adrenergen Rezeptors (AR) den LV-Umbau, dämpfte den Matrixabbau und verbesserte die LV- und Kardiomyozytenfunktion bei Hunden mit MR. Eine erhöhte adrenerge Stimulation kann auch zur Bildung von reaktiven Stickstoffspezies und TNF-alpha führen, die wiederum MMPs aktivieren können, wodurch der Zyklus des Matrixabbaus und des nachteiligen LV-Umbaus fortgesetzt wird.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass MR beim Menschen durch adrenergen Overdrive, reaktive Stickstoffspezies und einen antifibrotischen Phänotyp gekennzeichnet ist, die mit der Schwere des unerwünschten LV-Remodeling vor der Operation und dem Ergebnis nach der Klappenreparatur zusammenhängen.

Ziel 1. Zu zeigen, dass regionaler Stress und Belastung von MR mit Indizes der adrenergen efferenten Innervation und Funktion des LV-Myokards zusammenhängen. LV-Gewebe wird auf Innervationsdichte, Katecholamingehalt und -wiederaufnahme sowie Beta1- und Beta2-AR-Dichte analysiert.

Ziel 2. Das Ausmaß und die Art der Produktion reaktiver Stickstoffspezies im LV-Myokard zu definieren und festzustellen, ob periphere Plasmamessungen mit myokardialem Ursprung korrelieren. LV-Gewebe und -Plasma werden auf das Ausmaß der Protein-Thiol-Oxidation und Protein-Tyrosin-Nitrierung und Myeloperoxidase- und Xanthinoxidase-Aktivitäten analysiert.

Ziel 3. Aufzeigen einer erhöhten Expression von antifibrotischen Faktoren im LV-Myokard und dass periphere Plasmamessungen mit myokardialem Ursprung korrelieren und ob diese Faktoren mit der funktionellen Erholung durch MRI korrelieren. LV-Gewebe wird auf MT1MMP, MMP-1, -2 und -9, Bradykinin-Typ-2-Rezeptor, AT1- und AT2-Rezeptor, Kollagen Typ II und III und Plasma auf Kollagenabbauprodukte analysiert.

Derzeit gibt es keine empfohlene Therapie für die reine Volumenüberlastung der Mitralinsuffizienz. Diese Studien werden die einzigartigen molekularen Mechanismen definieren, die zu einer neuen gezielten Therapie führen werden, um den Umbau abzuschwächen und die Notwendigkeit einer Operation zu verzögern und die chirurgischen Ergebnisse zu verbessern.