Molekulární mechanismy mitrální regurgitace – cíl 2 (P1A2)

V západní společnosti je nejčastější příčinou chronické neischemické mitrální regurgitace (MR) myxomatózní degenerace chlopně. Na rozdíl od tlakového přetížení, kde je prospěšná redukce fibrózy a blokáda renin-angiotenzinového systému (RAS), dynamika homeostázy extracelulární matrix v objemu přetížení způsobuje minimální změny v obsahu kolagenu. Z tohoto důvodu není blokáda RAS přínosná u pacientů a na zvířecích modelech s čistě objemovým přetížením MR. Konkrétně jsme ukázali, že inhibice ACE, která zvyšuje srdeční intersticiální bradykinin – což má za následek snížení produkce kolagenu a aktivaci matrix metaloproteinázy (MMP) – je zvláště škodlivá při objemovém přetížení. Dále jsme ukázali, že MR u psa se vyznačuje časným a přetrvávajícím poklesem LV intersticiálního kolagenu a aktivace MMP, stejně jako exprese bradykininu. Terapie zaměřené na redukci matrice tedy mohou zhoršit proces onemocnění snížením kolagenových spojení mezi kardiomyocyty.

Dalším důležitým patofyziologickým mechanismem v nepříznivé remodelaci LK u MR je adrenergní nervový systém a zánět. Je zajímavé, že my a další jsme zjistili, že zvýšený adrenergní pohon je důležitým časným mechanismem objemového přetížení MR u psů a MR u pacientů. Tuto odezvu lze přičíst časnému náboru rezervy předběžného zatížení v adaptaci na objemové zatížení. Blokáda beta1-adrenergního receptoru (AR) ve skutečnosti zlepšila remodelaci LV, zmírnila degradaci matrice a zlepšila funkci LV a kardiomyocytů u psů s MR. Zvýšená adrenergní stimulace může také vést k tvorbě reaktivních dusíkatých forem a TNF-alfa, které zase mohou aktivovat MMP, a tím udržovat cyklus degradace matrice a nepříznivé remodelace LK.

Výzkumníci předpokládají, že MR u lidí je charakterizováno adrenergním přebuzením, reaktivními dusíkatými druhy a antifibrotickým fenotypem, které souvisí se závažností nepříznivé remodelace LK před operací a výsledkem po opravě chlopně.

Cíl 1. Ukázat, že regionální stres a napětí MR souvisí s ukazateli adrenergní eferentní inervace a funkcí myokardu LK. Tkáň LK bude analyzována na hustotu inervace, obsah katecholaminů a zpětné vychytávání a hustotu beta1- a beta2-AR.

Cíl 2. Definovat rozsah a povahu produkce reaktivních druhů dusíku v myokardu LK a určit, zda měření periferní plazmy koreluje s původem myokardu. Tkáň a plazma LK budou analyzovány na rozsah oxidace proteinového thiolu a nitrace proteinového tyrosinu a aktivity myeloperoxidázy a xanthinoxidázy.

Cíl 3. Prokázat zvýšenou expresi antifibrotických faktorů v myokardu LK a to, že měření periferní plazmy koreluje s původem myokardu a zda tyto faktory korelují s funkční obnovou pomocí MRI. Tkáň LK bude analyzována na MT1MMP, MMP-1,-2 a -9, receptor bradykininu typu-2, receptor AT1 a AT2, kolagen typu II a III a v plazmě budou analyzovány produkty rozpadu kolagenu.

V současné době neexistuje žádná doporučená terapie čistého objemového přetížení mitrální regurgitace, tyto studie definují unikátní molekulární mechanismy, které povedou k nové cílené terapii k utlumení remodelace a oddálení nutnosti operace a zlepšení chirurgických výsledků.