Meccanismi molecolari del rigurgito mitralico-obiettivo 2 (P1A2)

Nella società occidentale, la causa più comune di rigurgito mitralico cronico non ischemico (MR) è la degenerazione mixomatosa della valvola. A differenza del sovraccarico di pressione, dove la riduzione della fibrosi e il blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) sono utili, la dinamica dell'omeostasi della matrice extracellulare nel volume il sovraccarico produce cambiamenti minimi nel contenuto di collagene. È per questo motivo che il blocco RAS non è vantaggioso nei pazienti e nei modelli animali con sovraccarico di volume puro di MR. In particolare, abbiamo dimostrato che l'inibizione dell'ACE, che aumenta la bradichinina interstiziale cardiaca, con conseguente riduzione della produzione di collagene e attivazione della metalloproteinasi della matrice (MMP), è particolarmente dannosa nel sovraccarico di volume. Inoltre, abbiamo dimostrato che la MR nel cane è caratterizzata da una diminuzione precoce e persistente del collagene interstiziale LV e dell'attivazione di MMP, nonché dall'espressione della bradichinina. Pertanto, le terapie mirate alla riduzione della matrice possono esacerbare il processo patologico diminuendo le connessioni di collagene tra i cardiomiociti.

Un altro importante meccanismo fisiopatologico nel rimodellamento avverso del ventricolo sinistro nella MR è il sistema nervoso adrenergico e l'infiammazione. È interessante che noi e altri abbiamo scoperto che l'aumento della spinta adrenergica è un importante meccanismo precoce nel sovraccarico di volume di MR nei cani e MR nei pazienti. Questa risposta può essere attribuita al reclutamento anticipato della riserva di precarico in adattamento al carico di volume. Infatti, il blocco del recettore beta1-adrenergico (AR) ha migliorato il rimodellamento del ventricolo sinistro, ha attenuato la degradazione della matrice e ha migliorato la funzione del ventricolo sinistro e dei cardiomiociti nel cane con MR. L'aumento della stimolazione adrenergica può anche portare alla generazione di specie reattive dell'azoto e TNF-alfa che, a loro volta, possono attivare le MMP, perpetuando così il ciclo di degradazione della matrice e rimodellamento avverso del ventricolo sinistro.

I ricercatori ipotizzano che la MR nell'uomo sia caratterizzata da overdrive adrenergico, specie reattive dell'azoto e un fenotipo antifibrotico che si correlano alla gravità del rimodellamento avverso del ventricolo sinistro prima dell'intervento chirurgico e all'esito dopo la riparazione della valvola.

Obiettivo 1. Mostrare che lo stress regionale e la deformazione dell'MR sono correlati agli indici di innervazione efferente adrenergica e alla funzione del miocardio ventricolare sinistro. Il tessuto LV sarà analizzato per densità di innervazione, contenuto e ricaptazione di catecolamine e densità di beta1 e beta2-AR.

Obiettivo 2. Definire l'entità e la natura della produzione di specie reattive dell'azoto nel miocardio LV e determinare se le misurazioni del plasma periferico correlano con l'origine miocardica. Il tessuto e il plasma del ventricolo sinistro saranno analizzati per l'entità dell'ossidazione del tiolo proteico e della nitrazione della tirosina proteica e delle attività della mieloperossidasi e della xantina ossidasi.

Obiettivo 3. Mostrare un'aumentata espressione di fattori antifibrotici nel miocardio LV e che le misurazioni del plasma periferico correlano con l'origine miocardica e se questi fattori correlano con il recupero funzionale mediante risonanza magnetica. Il tessuto LV sarà analizzato per MT1MMP, MMP-1,-2 e -9, recettore della bradichinina di tipo 2, recettore AT1 e AT2, collagene di tipo II e III e il plasma sarà analizzato per i prodotti di degradazione del collagene.

Attualmente non esiste una terapia raccomandata per il puro sovraccarico di volume del rigurgito mitralico, questi studi definiranno i meccanismi molecolari unici che porteranno a una nuova terapia mirata per attenuare il rimodellamento e ritardare la necessità di un intervento chirurgico e migliorare i risultati chirurgici.