二尖瓣反流的分子机制-Aim 2 (P1A2)

在西方社会，慢性非缺血性二尖瓣反流 (MR) 的最常见原因是瓣膜的粘液瘤变性。与压力过载不同，纤维化减少和肾素-血管紧张素系统 (RAS) 阻断是有益的，细胞外基质体积动态平衡过载对胶原蛋白含量产生最小的变化。 正是由于这个原因，RAS 阻断对患者和具有纯 MR 容量超载的动物模型没有益处。 特别是，我们已经表明，ACE 抑制会增加心脏间质缓激肽——导致胶原蛋白生成减少和基质金属蛋白酶 (MMP) 激活——在容量超负荷中特别有害。 此外，我们发现犬 MR 的特征是 LV 间质胶原蛋白和 MMP 活化以及缓激肽表达的早期和持续减少。 因此，以基质减少为目标的治疗可能会通过减少心肌细胞之间的胶原蛋白连接而加剧疾病进程。

MR 不良 LV 重塑的另一个重要病理生理机制是肾上腺素能神经系统和炎症。 有趣的是，我们和其他人发现肾上腺素能驱动增加是狗 MR 和患者 MR 体积超负荷的重要早期机制。 这种反应可归因于早期募集预负荷储备以适应体积负荷。 事实上，β1-肾上腺素能受体 (AR) 阻断剂可改善 MR 犬的 LV 重塑、减弱基质降解并改善 LV 和心肌细胞功能。 增加肾上腺素能刺激还可能导致活性氮物质和 TNF-α 的产生，这反过来又可以激活 MMP，从而使基质降解和不利的 LV 重塑循环永久化。

研究人员假设人类 MR 的特征是肾上腺素能超速、活性氮物质和抗纤维化表型，这些表型与手术前 LV 重塑不良的严重程度和瓣膜修复后的结果有关。

目标 1。 显示 MR 的局部应力和应变与肾上腺素能传出神经支配和 LV 心肌功能的指标有关。 将分析 LV 组织的神经支配密度、儿茶酚胺含量和再摄取，以及 beta1- 和 beta2-AR 密度。

目标 2. 确定 LV 心肌中活性氮物质产生的范围和性质，并确定外周血浆测量值是否与心肌起源相关。 将分析 LV 组织和血浆的蛋白质硫醇氧化和蛋白质酪氨酸硝化以及髓过氧化物酶和黄嘌呤氧化酶活性的程度。

目的 3. 显示 LV 心肌中抗纤维化因子的表达增加，以及外周血浆测量与心肌起源相关，以及这些因子是否与 MRI 的功能恢复相关。 将分析 LV 组织的 MT1MMP、MMP-1、-2 和 -9、缓激肽 2 型受体、AT1 和 AT2 受体、II 型和 III 型胶原蛋白以及血浆中的胶原蛋白分解产物。

目前，尚无针对二尖瓣反流的单纯容量超负荷的推荐疗法，这些研究将确定独特的分子机制，从而导致新的靶向治疗减弱二尖瓣重塑并延迟手术需求并改善手术结果。