Molecular Mechanisms of Mitral Regurgitation - Mål 2 (P1A2)

I det västerländska samhället är de vanligaste orsakerna till kronisk icke-ischemisk mitralisuppstötning (MR) myxomatös degeneration av klaffen. Till skillnad från trycköverbelastning, där fibrosreduktion och blockad av renin-angiotensinsystemet (RAS) är fördelaktigt, är dynamiken i extracellulär matrixhomeostas i volym överbelastning ger minimala förändringar i kollageninnehållet. Det är av denna anledning som RAS-blockad inte är fördelaktigt hos patienter och i djurmodeller med ren volymöverbelastning av MR. I synnerhet har vi visat att ACE-hämning, som ökar hjärtinterstitiell bradykinin, vilket resulterar i en minskning av kollagenproduktionen och aktivering av matrismetalloproteinas (MMP) - är särskilt skadligt vid volymöverbelastning. Vidare visade vi att MR hos hund kännetecknas av en tidig och ihållande minskning av LV interstitiell kollagen och MMP-aktivering, såväl som uttrycket av bradykinin. Således kan terapier inriktade på matrisreduktion förvärra sjukdomsprocessen genom att minska kollagenkopplingarna mellan kardiomyocyter.

En annan viktig patofysiologisk mekanism i den negativa LV-ombyggnaden vid MR är det adrenerga nervsystemet och inflammation. Det är av intresse att vi och andra har funnit att ökad adrenerg drivkraft är en viktig tidig mekanism i volymöverbelastningen av MR hos hundar och MR hos patienter. Detta svar kan tillskrivas den tidiga rekryteringen av förladdningsreserv i anpassning till volymbelastningen. Faktum är att blockad av beta1-adrenerga receptorer (AR) förbättrade LV-ombyggnad, försvagad matrisnedbrytning och förbättrad LV- och kardiomyocytfunktion hos hunden med MR. Ökad adrenerg stimulering kan också leda till generering av reaktiva kvävearter och TNF-alfa som i sin tur kan aktivera MMPs, och därigenom vidmakthålla cykeln av matrisnedbrytning och negativ LV-ombyggnad.

Utredarna antar att MR hos människor kännetecknas av adrenerg överdrift, reaktiva kvävearter och en antifibrotisk fenotyp som relaterar till svårighetsgraden av negativ LV-ombyggnad före operation och resultatet efter ventilreparation.

Mål 1. Att visa att regional stress och belastning av MR relaterar till index för adrenerg efferent innervation och funktion av LV myokardiet. LV-vävnad kommer att analyseras för innervationstäthet, katekolamininnehåll och återupptag samt beta1- och beta2-AR-densitet.

Syfte 2. Att definiera omfattningen och arten av produktionen av reaktiva kvävearter i LV-myokardiet och fastställa om perifera plasmamätningar korrelerar med myokardiellt ursprung. LV-vävnad och plasma kommer att analyseras för omfattningen av proteintioloxidation och proteintyrosinnitrering och myeloperoxidas- och xantinoxidasaktiviteter.

Syfte 3. Att visa ökat uttryck av antifibrotiska faktorer i LV myokardium och att perifera plasmamätningar korrelerar med myokardiellt ursprung och om dessa faktorer korrelerar med funktionell återhämtning genom MRT. LV-vävnad kommer att analyseras för MT1MMP, MMP-1,-2 och -9, bradykinin typ-2-receptor, AT1- och AT2-receptor, kollagen typ II och III och plasma kommer att analyseras för kollagennedbrytningsprodukter.

För närvarande finns det ingen rekommenderad terapi för ren volymöverbelastning av mitralisuppstötningar, dessa studier kommer att definiera de unika molekylära mekanismerna som kommer att leda till ny riktad terapi för att dämpa ombyggnaden och fördröja behovet av operation och förbättra kirurgiska resultat.