Molecular Mechanisms of Mitral Regurgitation - Mål 2 (P1A2)

I det vestlige samfund er de mest almindelige årsager til kronisk ikke-iskæmisk mitral regurgitation (MR) myxomatøs degeneration af ventilen. I modsætning til trykoverbelastning, hvor fibrosereduktion og renin-angiotensin system (RAS) blokade er gavnlig, er dynamikken i ekstracellulær matrix homeostase i volumen overbelastning producerer minimale ændringer i kollagenindholdet. Det er af denne grund, at RAS-blokade ikke er gavnlig hos patienter og i dyremodeller med ren volumenoverbelastning af MR. Især har vi vist, at ACE-hæmning, som øger hjerte-interstitiel bradykinin, hvilket resulterer i en reduktion i kollagenproduktion og aktivering af matrix metalloproteinase (MMP) - er særligt skadelig ved volumenoverbelastning. Yderligere viste vi, at MR hos hunden er præget af et tidligt og vedvarende fald i LV interstitiel kollagen og MMP-aktivering, samt ekspressionen af ​​bradykinin. Behandlinger rettet mod matrixreduktion kan således forværre sygdomsprocessen ved at formindske kollagenforbindelserne mellem kardiomyocytter.

En anden vigtig patofysiologisk mekanisme i den ugunstige LV-ombygning i MR er det adrenerge nervesystem og inflammation. Det er interessant, at vi og andre har fundet øget adrenerg drift som en vigtig tidlig mekanisme i volumenoverbelastningen af ​​MR hos hunde og MR hos patienter. Denne respons kan tilskrives den tidlige rekruttering af preload reserve i tilpasning til volumenbelastningen. Faktisk forbedrede blokade af beta1-adrenerge receptorer (AR) LV-omdannelse, svækket matrixnedbrydning og forbedret LV- og kardiomyocytfunktion hos hunden med MR. Øget adrenerg stimulering kan også føre til dannelsen af ​​reaktive nitrogenarter og TNF-alfa, som igen kan aktivere MMP'er og derved fortsætte cyklussen af ​​matrixnedbrydning og uønsket LV-ombygning.

Forskerne antager, at MR hos mennesker er karakteriseret ved adrenerg overdrive, reaktive nitrogenarter og en antifibrotisk fænotype, der relaterer sig til sværhedsgraden af ​​uønsket LV-ombygning før operation og udfald efter klapreparation.

Mål 1. At vise, at regional stress og belastning af MR relaterer sig til indekser for adrenerg efferent innervation og funktion af LV myokardiet. LV-væv vil blive analyseret for innervationstæthed, katekolaminindhold og genoptagelse og beta1- og beta2-AR-densitet.

Formål 2. At definere omfanget og arten af ​​produktionen af ​​reaktive nitrogenarter i LV myokardium og bestemme om perifere plasmamålinger korrelerer med myokardieoprindelse. LV-væv og plasma vil blive analyseret for omfanget af proteinthioloxidation og proteintyrosinitrering og myeloperoxidase- og xanthinoxidaseaktiviteter.

Formål 3. At vise øget ekspression af antifibrotiske faktorer i LV myokardium og at perifere plasmamålinger korrelerer med myokardie oprindelse og om disse faktorer korrelerer med funktionel restitution ved MR. LV-væv vil blive analyseret for MT1MMP, MMP-1,-2 og -9, bradykinin type-2 receptor, AT1 og AT2 receptor, kollagen type II og III og plasma vil blive analyseret for kollagen nedbrydningsprodukter.

I øjeblikket er der ingen anbefalet behandling for den rene volumen overbelastning af mitral regurgitation, disse undersøgelser vil definere de unikke molekylære mekanismer, der vil føre til ny målrettet terapi for at dæmpe ombygningen og forsinke behovet for operation og forbedre kirurgiske resultater.