Molecular Mechanisms of Mitral Regurgitation - Mål 2 (P1A2)

I det vestlige samfunn er de vanligste årsakene til kronisk ikke-iskemisk mitralregurgitasjon (MR) myxomatøs degenerasjon av klaffen. I motsetning til trykkoverbelastning, hvor fibrosereduksjon og renin-angiotensin system (RAS) blokade er fordelaktig, er dynamikken til ekstracellulær matrisehomeostase i volum overbelastning gir minimale endringer i kollageninnholdet. Det er av denne grunn at RAS-blokkering ikke er gunstig for pasienter og i dyremodeller med ren volumoverbelastning av MR. Spesielt har vi vist at ACE-hemming, som øker hjerteinterstitielt bradykinin, noe som resulterer i en reduksjon i kollagenproduksjon og aktivering av matrisemetalloproteinase (MMP) - er spesielt skadelig ved volumoverbelastning. Videre viste vi at MR hos hund er preget av en tidlig og vedvarende reduksjon i LV interstitiell kollagen og MMP-aktivering, samt uttrykket av bradykinin. Dermed kan terapier rettet mot matrisereduksjon forverre sykdomsprosessen ved å redusere kollagenforbindelsene mellom kardiomyocytter.

En annen viktig patofysiologisk mekanisme i den uønskede LV-remodelleringen i MR er det adrenerge nervesystemet og betennelse. Det er interessant at vi og andre har funnet at økt adrenerg drift er en viktig tidlig mekanisme i volumoverbelastningen av MR hos hunder og MR hos pasienter. Denne responsen kan tilskrives tidlig rekruttering av forhåndsbelastningsreserve i tilpasning til volumbelastningen. Faktisk forbedret blokkade av beta1-adrenerge reseptorer (AR) LV-remodellering, svekket matrisenedbrytning og forbedret LV- og kardiomyocyttfunksjon hos hunden med MR. Økt adrenerg stimulering kan også føre til generering av reaktive nitrogenarter og TNF-alfa som igjen kan aktivere MMP-er, og dermed opprettholde syklusen med matrisenedbrytning og ugunstig LV-remodellering.

Etterforskerne antar at MR hos mennesker er preget av adrenerg overdrift, reaktive nitrogenarter og en antifibrotisk fenotype som er relatert til alvorlighetsgraden av uønsket LV-remodellering før kirurgi og utfall etter ventilreparasjon.

Mål 1. For å vise at regionalt stress og belastning av MR er relatert til indekser for adrenerg efferent innervasjon og funksjon av LV myokard. LV-vev vil bli analysert for innervasjonstetthet, katekolamininnhold og gjenopptak, og beta1- og beta2-AR-tetthet.

Mål 2. Å definere omfanget og arten av produksjon av reaktive nitrogenarter i LV myokard og bestemme om perifere plasmamålinger korrelerer med myokardopprinnelse. LV vev og plasma vil bli analysert for omfanget av proteintioloksidasjon og proteintyrosinnitrering og myeloperoksidase og xantinoksidaseaktiviteter.

Mål 3. Å vise økt uttrykk for antifibrotiske faktorer i LV myokard og at perifere plasmamålinger korrelerer med myokard opprinnelse og om disse faktorene korrelerer med funksjonell utvinning ved MR. LV-vev vil bli analysert for MT1MMP, MMP-1,-2 og -9, bradykinin type-2 reseptor, AT1 og AT2 reseptor, kollagen type II og III og plasma vil bli analysert for kollagen nedbrytningsprodukter.

Foreløpig er det ingen anbefalt terapi for ren volumoverbelastning av mitralregurgitasjon, disse studiene vil definere de unike molekylære mekanismene som vil føre til ny målrettet terapi for å dempe ombyggingen og forsinke behovet for kirurgi og forbedre kirurgiske resultater.