Mecanismos Moleculares da Regurgitação Mitral - Objetivo 2 (P1A2)

Na sociedade ocidental, a causa mais comum de regurgitação mitral (RM) não isquêmica crônica é a degeneração mixomatosa da válvula. sobrecarga produzem alterações mínimas no conteúdo de colágeno. É por esta razão que o bloqueio do SRA não é benéfico em pacientes e em modelos animais com sobrecarga de volume puro de RM. Em particular, mostramos que a inibição da ECA, que aumenta a bradicinina intersticial cardíaca, resultando na redução da produção de colágeno e na ativação da metaloproteinase da matriz (MMP), é particularmente prejudicial na sobrecarga de volume. Além disso, mostramos que a RM no cão é marcada por uma diminuição precoce e persistente no colágeno intersticial do VE e na ativação de MMP, bem como na expressão de bradicinina. Assim, terapias direcionadas à redução da matriz podem exacerbar o processo da doença por diminuir as conexões de colágeno entre os cardiomiócitos.

Outro mecanismo fisiopatológico importante no remodelamento adverso do VE na RM é o sistema nervoso adrenérgico e a inflamação. É interessante que nós e outros descobrimos que o aumento do impulso adrenérgico é um importante mecanismo inicial na sobrecarga de volume de RM em cães e RM em pacientes. Essa resposta pode ser atribuída ao recrutamento precoce da reserva de pré-carga em adaptação à carga de volume. De fato, o bloqueio do receptor beta1-adrenérgico (AR) melhorou a remodelação do VE, atenuou a degradação da matriz e melhorou a função do VE e dos cardiomiócitos no cão com RM. O aumento da estimulação adrenérgica também pode levar à geração de espécies reativas de nitrogênio e TNF-alfa que, por sua vez, podem ativar MMPs, perpetuando assim o ciclo de degradação da matriz e remodelamento adverso do VE.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que a RM em humanos é caracterizada por overdrive adrenérgico, espécies reativas de nitrogênio e um fenótipo antifibrótico que se relacionam com a gravidade do remodelamento adverso do VE antes da cirurgia e o resultado após o reparo da válvula.

Objetivo 1. Mostrar que o estresse regional e a tensão da RM estão relacionados aos índices de inervação eferente adrenérgica e à função do miocárdio do VE. O tecido do VE será analisado quanto à densidade de inervação, conteúdo e recaptação de catecolaminas e densidade de beta1 e beta2-AR.

Objetivo 2. Definir a extensão e a natureza da produção de espécies reativas de nitrogênio no miocárdio do VE e determinar se as medidas plasmáticas periféricas se correlacionam com a origem miocárdica. O tecido e plasma do VE serão analisados ​​quanto à extensão da oxidação do tiol proteico e nitração da proteína tirosina e atividades da mieloperoxidase e xantina oxidase.

Objetivo 3. Demonstrar expressão aumentada de fatores antifibróticos no miocárdio do VE e que as medidas plasmáticas periféricas se correlacionam com a origem miocárdica e se esses fatores se correlacionam com a recuperação funcional pela RM. O tecido do VE será analisado para MT1MMP, MMP-1,-2 e -9, receptor de bradicinina tipo-2, receptor AT1 e AT2, colágeno tipo II e III e o plasma será analisado para produtos de degradação do colágeno.

Atualmente, não há terapia recomendada para a sobrecarga de volume pura da regurgitação mitral, esses estudos definirão os mecanismos moleculares únicos que levarão a uma nova terapia direcionada para atenuar a remodelação e retardar a necessidade de cirurgia e melhorar os resultados cirúrgicos.