Moleculaire mechanismen van mitralisinsufficiëntie - doel 2 (P1A2)

In de westerse samenleving is de meest voorkomende oorzaak van chronische niet-ischemische mitralisinsufficiëntie (MR) myxomateuze degeneratie van de klep. overbelasting produceren minimale veranderingen in collageengehalte. Om deze reden is RAS-blokkade niet gunstig bij patiënten en bij diermodellen met pure volumeoverbelasting van MR. We hebben met name aangetoond dat ACE-remming, die cardiale interstitiële bradykinine verhoogt, wat resulteert in een vermindering van de collageenproductie en activatie van matrixmetalloproteïnase (MMP), bijzonder schadelijk is bij volumeoverbelasting. Verder toonden we aan dat MR bij de hond wordt gekenmerkt door een vroege en aanhoudende afname van LV interstitiële collageen- en MMP-activering, evenals de expressie van bradykinine. Therapieën gericht op matrixreductie kunnen dus het ziekteproces verergeren door de collageenverbindingen tussen cardiomyocyten te verminderen.

Een ander belangrijk pathofysiologisch mechanisme in de nadelige LV-remodellering bij MR is het adrenerge zenuwstelsel en ontsteking. Het is van belang dat wij en anderen hebben ontdekt dat een verhoogde adrenerge drive een belangrijk vroeg mechanisme is in de volumeoverbelasting van MR bij honden en MR bij patiënten. Deze reactie kan worden toegeschreven aan de vroege rekrutering van voorbelastingsreserve ter aanpassing aan de volumebelasting. In feite verbeterde de bèta1-adrenerge receptor (AR)-blokkade de LV-remodellering, verzwakte matrixafbraak en verbeterde LV- en cardiomyocytenfunctie bij de hond met MR. Verhoogde adrenerge stimulatie kan ook leiden tot het genereren van reactieve stikstofspecies en TNF-alfa die op hun beurt MMP's kunnen activeren, waardoor de cyclus van matrixafbraak en nadelige LV-remodellering wordt voortgezet.

De onderzoekers veronderstellen dat MR bij mensen wordt gekenmerkt door adrenerge overdrive, reactieve stikstofspecies en een antifibrotisch fenotype die verband houden met de ernst van nadelige LV-remodellering voorafgaand aan de operatie en het resultaat na klepreparatie.

Doel 1. Aantonen dat regionale stress en rek van MR verband houden met indices van adrenerge efferente innervatie en functie van het LV-myocardium. LV-weefsel zal worden geanalyseerd op innervatiedichtheid, catecholaminegehalte en heropname, en bèta1- en bèta2-AR-dichtheid.

Doel 2. De omvang en aard van de productie van reactieve stikstofsoorten in het LV-myocard definiëren en bepalen of perifere plasmametingen correleren met de oorsprong van het myocard. LV weefsel en plasma zullen worden geanalyseerd op de mate van proteïne thiol oxidatie en proteïne tyrosine nitratie en myeloperoxidase en xanthine oxidase activiteiten.

Doel 3. Aantonen van verhoogde expressie van antifibrotische factoren in LV-myocardium en dat perifere plasmametingen correleren met myocardiale oorsprong en of deze factoren correleren met functioneel herstel door MRI. LV weefsel zal worden geanalyseerd op MT1MMP, MMP-1,-2 en -9, bradykinine type-2 receptor, AT1 en AT2 receptor, collageen type II en III en plasma zal worden geanalyseerd op collageenafbraakproducten.

Momenteel is er geen aanbevolen therapie voor de pure volumeoverbelasting van mitralisinsufficiëntie. Deze studies zullen de unieke moleculaire mechanismen definiëren die zullen leiden tot nieuwe gerichte therapie om de remodellering te verminderen en de noodzaak van chirurgie uit te stellen en chirurgische resultaten te verbeteren.