Mecanismos Moleculares de la Regurgitación Mitral-Objetivo 2 (P1A2)

En la sociedad occidental, las causas más comunes de insuficiencia mitral crónica no isquémica (IM) es la degeneración mixomatosa de la válvula. la sobrecarga produce cambios mínimos en el contenido de colágeno. Es por ello que el bloqueo del SRA no es beneficioso en pacientes y en modelos animales con sobrecarga pura de volumen de RM. En particular, hemos demostrado que la inhibición de la ECA, que aumenta la bradiquinina intersticial cardíaca, lo que da como resultado una reducción en la producción de colágeno y la activación de la metaloproteinasa de matriz (MMP), es particularmente dañina en la sobrecarga de volumen. Además, demostramos que la RM en el perro se caracteriza por una disminución temprana y persistente del colágeno intersticial del VI y la activación de MMP, así como por la expresión de bradicinina. Por lo tanto, las terapias dirigidas a la reducción de la matriz pueden exacerbar el proceso de la enfermedad al disminuir las conexiones de colágeno entre los cardiomiocitos.

Otro mecanismo fisiopatológico importante en la remodelación adversa del VI en la IM es el sistema nervioso adrenérgico y la inflamación. Es interesante que nosotros y otros hayamos encontrado que el aumento del impulso adrenérgico es un mecanismo temprano importante en la sobrecarga de volumen de MR en perros y MR en pacientes. Esta respuesta se puede atribuir al reclutamiento temprano de la reserva de precarga en adaptación al volumen de carga. De hecho, el bloqueo del receptor beta1-adrenérgico (AR) mejoró la remodelación del LV, atenuó la degradación de la matriz y mejoró la función del LV y de los cardiomiocitos en el perro con MR. El aumento de la estimulación adrenérgica también puede conducir a la generación de especies reactivas de nitrógeno y TNF-alfa que, a su vez, pueden activar las MMP, perpetuando así el ciclo de degradación de la matriz y la remodelación adversa del VI.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la MR en humanos se caracteriza por un exceso de adrenérgicos, especies reactivas de nitrógeno y un fenotipo antifibrótico que se relaciona con la gravedad de la remodelación adversa del VI antes de la cirugía y el resultado después de la reparación de la válvula.

Objetivo 1. Mostrar que el estrés y la tensión regionales de la RM se relacionan con los índices de la inervación eferente adrenérgica y la función del miocardio del VI. El tejido del VI se analizará para determinar la densidad de inervación, el contenido y la recaptación de catecolaminas y la densidad de AR beta1 y beta2.

Objetivo 2. Definir el alcance y la naturaleza de la producción de especies reactivas de nitrógeno en el miocardio del VI y determinar si las mediciones de plasma periférico se correlacionan con el origen del miocardio. El tejido y el plasma del LV se analizarán para determinar el grado de oxidación de la proteína tiol y la nitración de la proteína tirosina y las actividades de mieloperoxidasa y xantina oxidasa.

Objetivo 3. Mostrar una mayor expresión de factores antifibróticos en el miocardio del VI y que las mediciones en plasma periférico se correlacionan con el origen del miocardio y si estos factores se correlacionan con la recuperación funcional mediante resonancia magnética. El tejido del VI se analizará para detectar MT1MMP, MMP-1, -2 y -9, receptor de bradicinina tipo 2, receptor AT1 y AT2, colágeno tipo II y III y el plasma se analizará para detectar productos de descomposición del colágeno.

Actualmente, no existe una terapia recomendada para la sobrecarga de volumen pura de la regurgitación mitral; estos estudios definirán los mecanismos moleculares únicos que conducirán a una nueva terapia dirigida para atenuar la remodelación y retrasar la necesidad de cirugía y mejorar los resultados quirúrgicos.