Α-1 アンチトリプシン欠乏症に対する rAAV1-CB-hAAT の安全性と有効性の研究
2019年3月18日 更新者：Applied Genetic Technologies Corp
Α-1 アンチトリプシン欠乏症患者における α-1 アンチトリプシン (rAAV1-CB-hAAT) を発現する組換えアデノ随伴ウイルスベクターの複数部位、第 2 相、安全性および有効性試験
3 つの用量レベル [6.0 × 10e11、1.9体重1kgあたり×10e12および6.0×10e12ベクターゲノム粒子（vg）]。
資金源 - FDA オーファン製品開発局および NIH 国立心肺血液研究所
調査の概要
詳細な説明
この研究は、筋肉内注射によって投与されるrAAV1-CB-hAATベクターの投与の安全性と有効性を評価する、無作為化されていない、非盲検、多施設、連続、3群の第2相臨床試験です。 各参加者は、一度に rAAV1-CB-hAAT を受け取ります。 それぞれ3人の被験者からなる3つのグループに、IM注射により6 x 10e11 vg/kg、1.9 x 10e12 vg/kg、または6 x 10e12 vg/kgの用量レベルでrAAV1-CB-hAATを投与する。 グループ1の被験者は、単一の筋肉部位に分散された合計10回のIM注射を受け、グループ2の被験者は、3つの筋肉部位に分散された合計32回のIM注射を受け、グループ3の被験者は、10個の筋肉部位に分散された合計100回のIM注射を受けます。筋肉の部位。 各注射は、所望の総ベクター用量を達成するための適切なベクター濃度で、1.35mLの量で与えられる。
3 つのグループは順次登録され、各高用量グループの登録前にデータおよび安全性監視委員会による安全性データのレビューが行われました。
安全性は、有害事象、血液学および臨床化学パラメーターの評価、筋肉生検の組織学的検査、および AAT に対する血清抗体の測定によって監視されました。 M特異的AATおよび総AATの血清濃度を評価することによって有効性を測定し、血清AAT表現型を等電点電気泳動ゲルで決定した。 収集された追加情報には、血液または精液中のベクターの存在、血清抗 AAV 抗体力価の変化、および AAV および AAT に対する T 細胞応答の変化が含まれていました。
研究の種類
介入
入学 (実際)
9
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～75年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 11 μM 未満の血清 AAT レベルと、PI*Z のホモ接合体または PI*Z と疾患に関連することが知られている別の対立遺伝子からなる複合ヘテロ接合体のいずれかの表現型または遺伝子型によって定義される AAT 欠損症の診断を受けている
- 18歳以上75歳以下であること
- 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) が予測値の 25% を超える (気管支拡張薬投与後)
- 体重が90kg以下
- -現在または過去3か月間AAT増強療法を受けておらず、rAAV1-CB-hAATの投与後少なくとも12か月はそのような治療を開始する予定がない
- アスピリン、アスピリン含有製品、および血小板機能を変更する可能性のあるその他の薬物は、投与の 7 日前に中止し、投与後 24 時間以内に再開することをいとわない
許容可能な実験パラメータを持っている:
- ヘモグロビンが女性で11.2g/dL以上、男性で12.8g/dL以上、
- 白血球数 3,300～12,000個/mm3、
- 血小板数 125,000～550,000/mm3、
- -血清クレアチンキナーゼ（CK）が研究検査室の正常範囲の上限の3倍以下、
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が研究検査室の正常範囲の上限の2倍以下、
- -血清ビリルビン≤1.5倍研究検査室の正常範囲の上限、
- 検査室の正常範囲内の血清クレアチニン、
-プロトロンビン時間 (PT) ≤ 14.5 秒および部分トロンボプラスチン時間 (PTT)
≤ 36 秒、
- 正常な尿ディップスティック (負のグルコース、負のヘモグロビン、および負または微量タンパク質)、
妊娠可能な女性の場合：
- -スクリーニング時およびベースライン時の妊娠検査（尿または血清）が陰性（治験薬の投与前2日以内）
- バリア避妊法（コンドーム、殺精子剤を含む横隔膜または子宮頸部キャップ）または別の避妊法（例： 子宮内避妊器具またはホルモン避妊薬) スクリーニング来院から rAAV1-CB-hAAT の投与後 12 か月まで、妊娠につながる可能性のある性行為
- 生殖能力のある男性の場合、rAAV1-CB-hAAT の投与後 12 か月間、妊娠につながる可能性のある性行為のために、バリア避妊法（殺精子剤を含むコンドーム）を一貫して使用することに同意し、
- スクリーニング前に署名済みのインフォームド コンセントを提供する
除外基準:
- AAV遺伝子治療製品の事前受領
- -治験薬投与前7日以内の抗凝固薬または抗血小板薬の使用
- -注入に対する有害な免疫反応の臨床歴によって示される、ヒトAAT増強療法に対する免疫反応の履歴および/または血清抗AAT抗体の記録と組み合わせた治療効果の低下
- -治験薬投与前28日以内の呼吸器感染症に対する急性経口または静脈内抗生物質療法の使用（長期維持または慢性抑制経口抗生物質、および呼吸器以外の適応症に対する抗生物質は許可されています）
- -治験薬投与前28日以内の経口または全身コルチコステロイドの使用
- -登録前3か月以内の治験薬または免疫抑制薬の使用
- 出産の可能性のある女性の場合、スクリーニングまたはベースラインでの陽性の妊娠検査 (rAAV1-CB-hAAT 投与前 2 日以内) 注: シンシナティ小児病院医療センターのサイトでは、出産の可能性のある女性は研究への登録を許可されていませんでした。
- 授乳中の女性
- -スクリーニングおよび/または心疾患で重大な異常な心電図所見がある（例： 最近の心筋梗塞またはCHF) 過去6か月以内
- -過去6か月以内に肺水腫または肺塞栓症があった
- -免疫不全またはその他の病状の病歴があり、治験責任医師が、参加者がプロトコルの要件を遵守できない、または参加者を容認できない参加リスクにさらす可能性があると信じ込ませる
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：低用量
6 x 10e11 vg/kg の用量レベルの rAAV1-CB-hAAT
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ヒト α-1 アンチトリプシンを発現する組換えアデノ随伴ウイルスベクター
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実験的：中用量
1.9 x 10e12 vg/kg の用量レベルの rAAV1-CB-hAAT
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ヒト α-1 アンチトリプシンを発現する組換えアデノ随伴ウイルスベクター
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実験的：高用量
6 x 10e12 vg/kg の用量レベルの rAAV1-CB-hAAT
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ヒト α-1 アンチトリプシンを発現する組換えアデノ随伴ウイルスベクター
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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グレード3または4の有害事象の頻度
時間枠：治験薬投与後1年間
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治験薬投与後1年間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血清 M 特異的 α-1 アンチトリプシン濃度の変化
時間枠：治験薬投与後 6 ～ 12 か月間
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結果は、治療前 (スクリーニングおよびベースライン) の平均値 ± SD および 6 ～ 12 か月の値、および治療前と 6 ～ 12 か月間の差の平均値 ± SE であり、低用量群の被験者 2 人および被験者 3 人の平均である他の 2 つのグループのそれぞれで。
血清 M 特異的 AAT 濃度を決定するために使用されるモノクローナル抗体は、Z タイプ AAT との交差反応性はほとんどありませんが、S タイプ AAT とは強く交差反応するため、このアッセイの結果は、低用量グループの被験者 303 で疑似的に高くなります。
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治験薬投与後 6 ～ 12 か月間
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血清総アルファ-1 アンチトリプシン濃度の変化
時間枠：治験薬投与後 6 ～ 12 か月間
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結果は、治療前 (スクリーニングおよびベースライン) の平均値 ± SD および 6 ～ 12 か月のデータと、治療前と 6 ～ 12 か月間の差の平均値 ± SE であり、グループあたり 3 人の被験者の平均値です。
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治験薬投与後 6 ～ 12 か月間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Terence R. Flotte, MD、University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA
- 主任研究者：Bruce C. Trapnell, MD、Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH
- 主任研究者：Robert A. Sandhaus, MD, PhD、National Jewish Health, Denver, CO
- 主任研究者：Noel G. McElvaney, MB, BCh, BAO、Beaumont Hospital, Dublin, Ireland
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Brantly ML, Chulay JD, Wang L, Mueller C, Humphries M, Spencer LT, Rouhani F, Conlon TJ, Calcedo R, Betts MR, Spencer C, Byrne BJ, Wilson JM, Flotte TR. Sustained transgene expression despite T lymphocyte responses in a clinical trial of rAAV1-AAT gene therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 22;106(38):16363-8. doi: 10.1073/pnas.0904514106. Epub 2009 Aug 12. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 13;106(41):17606.
- Flotte TR, Trapnell BC, Humphries M, Carey B, Calcedo R, Rouhani F, Campbell-Thompson M, Yachnis AT, Sandhaus RA, McElvaney NG, Mueller C, Messina LM, Wilson JM, Brantly M, Knop DR, Ye GJ, Chulay JD. Phase 2 clinical trial of a recombinant adeno-associated viral vector expressing alpha1-antitrypsin: interim results. Hum Gene Ther. 2011 Oct;22(10):1239-47. doi: 10.1089/hum.2011.053. Epub 2011 Aug 24.
- Mueller C, Chulay JD, Trapnell BC, Humphries M, Carey B, Sandhaus RA, McElvaney NG, Messina L, Tang Q, Rouhani FN, Campbell-Thompson M, Fu AD, Yachnis A, Knop DR, Ye GJ, Brantly M, Calcedo R, Somanathan S, Richman LP, Vonderheide RH, Hulme MA, Brusko TM, Wilson JM, Flotte TR. Human Treg responses allow sustained recombinant adeno-associated virus-mediated transgene expression. J Clin Invest. 2013 Dec;123(12):5310-8. doi: 10.1172/JCI70314. Epub 2013 Nov 15.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2010年6月1日
一次修了 (実際)
2011年10月1日
研究の完了 (実際)
2015年10月1日
試験登録日
最初に提出
2010年1月21日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年1月21日
最初の投稿 (見積もり)
2010年1月22日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年3月28日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年3月18日
最終確認日
2016年7月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- AGTC-AAT-002
- 2009-014286-20 (レジストリ識別子：EudraCT)
- R01HL069877 (米国 NIH グラント/契約)
- R01FD003896 (米国FDA認可/契約)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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