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Studio sulla sicurezza e l'efficacia di rAAV1-CB-hAAT per il deficit di alfa-1 antitripsina

18 marzo 2019 aggiornato da: Applied Genetic Technologies Corp

Uno studio multisito, di fase 2, di sicurezza ed efficacia di un vettore di virus adeno-associato ricombinante che esprime alfa-1 antitripsina (rAAV1-CB-hAAT) in pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina

Valutazione della sicurezza e dell'efficacia della somministrazione intramuscolare (IM) di un vettore alfa-1 antitripsina (AAT) del virus adenoassociato ricombinante (rAAV) (rAAV1-CB-hAAT) in adulti con deficit di AAT a tre livelli di dosaggio [6,0 × 10e11, 1,9 × 10e12 e 6,0 × 10e12 particelle del genoma vettoriale (vg) per kg di peso corporeo].

Fonti di finanziamento - L'ufficio della FDA per lo sviluppo dei prodotti orfani e l'NIH National Heart, Lung, and Blood Institute

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio è uno studio clinico non randomizzato, in aperto, multicentrico, sequenziale, a tre bracci, di fase 2 che valuta la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di un vettore rAAV1-CB-hAAT somministrato mediante iniezione IM. Ogni partecipante riceverà rAAV1-CB-hAAT in una singola occasione. Tre gruppi di tre soggetti ciascuno riceveranno rAAV1-CB-hAAT a livelli di dosaggio di 6 x 10e11 vg/kg, 1,9 x 10e12 vg/kg o 6 x 10e12 vg/kg mediante iniezione IM. I soggetti del gruppo 1 riceveranno un totale di 10 iniezioni IM distribuite su un singolo sito muscolare, i soggetti del gruppo 2 riceveranno un totale di 32 iniezioni IM distribuite su tre siti muscolari e i soggetti del gruppo 3 riceveranno 100 iniezioni IM distribuite su 10 sedi muscolari. Ciascuna iniezione verrà somministrata in un volume di 1,35 ml, alla concentrazione di vettore appropriata per ottenere la dose di vettore totale desiderata.

I tre gruppi sono stati arruolati in sequenza, con revisione dei dati sulla sicurezza da parte di un comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza prima dell'arruolamento di ciascun gruppo con livello di dosaggio più elevato.

La sicurezza è stata monitorata mediante valutazione degli eventi avversi, parametri ematologici e di chimica clinica, esame istologico delle biopsie muscolari e misurazione degli anticorpi sierici contro l'AAT. L'efficacia è stata misurata mediante la valutazione delle concentrazioni sieriche di AAT M-specifica e totale e il fenotipo di AAT sierico determinato su gel di focalizzazione isoelettrica. Ulteriori informazioni raccolte includevano la presenza del vettore nel sangue o nello sperma, i cambiamenti nei titoli sierici di anticorpi anti-AAV e i cambiamenti nelle risposte delle cellule T ad AAV e AAT.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

9

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Irlanda
      • Dublin, Irlanda, 2
        • Beaumont Hospital
  • Stati Uniti
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Stati Uniti, 80206
        • National Jewish Health
    • Massachusetts
      • Worcester, Massachusetts, Stati Uniti, 01655
        • University of Massachusetts Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 75 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Avere una diagnosi di deficit di AAT, come definito da un livello sierico di AAT inferiore a 11 µM e un fenotipo o genotipo omozigote per PI*Z o composto eterozigote costituito da PI*Z e un altro allele noto per essere associato alla malattia
  2. Avere almeno 18 anni e non più di 75 anni
  3. Avere un volume espiratorio forzato a un secondo (FEV1) >25% del valore previsto (post broncodilatatore)
  4. Peso ≤ 90 kg
  5. Non ricevere la terapia di potenziamento dell'AAT attualmente o negli ultimi 3 mesi e non pianificare di iniziare tale terapia per almeno 12 mesi dopo la somministrazione di rAAV1-CB-hAAT
  6. Essere disposti a interrompere l'aspirina, i prodotti contenenti aspirina e altri farmaci che possono alterare la funzione piastrinica, 7 giorni prima della somministrazione, riprendendo non prima di 24 ore dopo la somministrazione della dose

  7. Avere parametri di laboratorio accettabili:

    • Emoglobina ≥ 11,2 g/dL per le femmine, ≥ 12,8 g/dL per i maschi,
    • Conta leucocitaria 3.300 - 12.000 cellule/mm3,
    • Conta piastrinica 125.000 - 550.000/mm3,
    • Creatina chinasi sierica (CK) ≤ 3 volte il range normale superiore per il laboratorio di studio,
    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2 volte il range normale superiore per il laboratorio di studio,
    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il range normale superiore per il laboratorio di studio,
    • Creatinina sierica entro il range normale per il laboratorio di studio,

    • Tempo di protrombina (PT) ≤ 14,5 secondi e tempo di tromboplastina parziale (PTT)

      ≤ 36 secondi,

    • Misurazione delle urine normale (glicemia negativa, emoglobina negativa e proteine ​​​​negative o in tracce),

  8. Per le donne in età fertile:

    • Un test di gravidanza negativo (urina o siero) allo screening e al basale (entro 2 giorni prima della somministrazione dell'agente in studio)
    • Accettazione di utilizzare costantemente la contraccezione di barriera (preservativi, diaframma o cappuccio cervicale con spermicida) o un'altra forma di contraccezione (ad es. dispositivo intrauterino o contraccezione ormonale) dalla visita di screening fino a 12 mesi dopo la somministrazione di rAAV1-CB-hAAT, per attività sessuale che potrebbe portare a una gravidanza
  9. Per i maschi di potenziale riproduttivo, accordo per l'uso costante della contraccezione di barriera (preservativi con spermicida) per 12 mesi dopo la somministrazione di rAAV1-CB-hAAT, per l'attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza,
  10. Fornire il consenso informato firmato prima dello screening

Criteri di esclusione:

  1. Prima ricezione di qualsiasi prodotto di terapia genica AAV
  2. Uso di anticoagulanti o agenti antipiastrinici entro 7 giorni prima della somministrazione dell'agente in studio
  3. Anamnesi di risposta immunitaria alla terapia di potenziamento dell'AAT nell'uomo come indicato dalla storia clinica di una risposta immunitaria avversa all'infusione e/o di un ridotto effetto terapeutico in combinazione con la documentazione di anticorpi anti-AAT sierici
  4. Uso di terapia antibiotica acuta orale o endovenosa per un'infezione respiratoria entro 28 giorni prima della somministrazione dell'agente in studio (sono consentiti antibiotici orali di mantenimento a lungo termine o cronica soppressivi e antibiotici per un'indicazione non respiratoria)
  5. Uso di corticosteroidi orali o sistemici entro 28 giorni prima della somministrazione dell'agente in studio
  6. Uso di qualsiasi agente sperimentale o qualsiasi farmaco immunosoppressore entro 3 mesi prima dell'arruolamento
  7. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza positivo allo screening o al basale (entro 2 giorni prima della somministrazione di rAAV1-CB-hAAT)
  8. Donne che allattano
  9. Avere un significativo risultato ECG anomalo allo screening e/o una malattia cardiaca (ad es. recente infarto del miocardio o CHF) negli ultimi 6 mesi
  10. Ha avuto edema polmonare o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi
  11. Avere una storia di immunodeficienza o altra condizione medica che induca lo sperimentatore a ritenere che il partecipante non possa rispettare i requisiti del protocollo o che possa esporre il partecipante a un rischio inaccettabile per la partecipazione

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Basso dosaggio
rAAV1-CB-hAAT a livello di dosaggio di 6 x 10e11 vg/kg
Droga: rAAV1-CB-hAAT
Vettore di virus adeno-associato ricombinante che esprime alfa-1 antitripsina umana
Sperimentale: Dose media
rAAV1-CB-hAAT a un livello di dosaggio di 1,9 x 10e12 vg/kg
Droga: rAAV1-CB-hAAT
Vettore di virus adeno-associato ricombinante che esprime alfa-1 antitripsina umana
Sperimentale: Dose elevata
rAAV1-CB-hAAT a livello di dosaggio di 6 x 10e12 vg/kg
Droga: rAAV1-CB-hAAT
Vettore di virus adeno-associato ricombinante che esprime alfa-1 antitripsina umana

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Frequenza di eventi avversi di grado 3 o 4
Lasso di tempo: Durante 1 anno dopo la somministrazione dell'agente dello studio
Durante 1 anno dopo la somministrazione dell'agente dello studio

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamenti nella concentrazione sierica di alfa-1 antitripsina specifica per M
Lasso di tempo: Durante i mesi 6-12 dopo la somministrazione dell'agente in studio
I risultati sono la media ± SD per i valori pre-trattamento (screening e basale) e mesi 6-12 e la media ± SE per la differenza tra le medie pre-trattamento e mesi 6-12 per 2 soggetti nel gruppo a basso dosaggio e 3 soggetti in ciascuno degli altri due gruppi. L'anticorpo monoclonale utilizzato per determinare le concentrazioni sieriche di AAT M-specifiche ha una reattività crociata molto ridotta con l'AAT di tipo Z, ma reagisce fortemente con l'AAT di tipo S, causando risultati falsamente alti per questo test per il soggetto 303 nel gruppo a basso dosaggio.
Durante i mesi 6-12 dopo la somministrazione dell'agente in studio
Cambiamenti nelle concentrazioni sieriche totali di alfa-1 antitripsina
Lasso di tempo: Durante i mesi 6-12 dopo la somministrazione dell'agente dello studio
I risultati sono la media ± SD per i dati pre-trattamento (screening e basale) e per i mesi 6-12 e la media ± SE per la differenza tra la media pre-trattamento e i mesi 6-12 per 3 soggetti per gruppo.
Durante i mesi 6-12 dopo la somministrazione dell'agente dello studio

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Applied Genetic Technologies Corp

Collaboratori

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Terence R. Flotte, MD, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA
  • Investigatore principale: Bruce C. Trapnell, MD, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH
  • Investigatore principale: Robert A. Sandhaus, MD, PhD, National Jewish Health, Denver, CO
  • Investigatore principale: Noel G. McElvaney, MB, BCh, BAO, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 giugno 2010

Completamento primario (Effettivo)

1 ottobre 2011

Completamento dello studio (Effettivo)

1 ottobre 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 gennaio 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

21 gennaio 2010

Primo Inserito (Stima)

22 gennaio 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

28 marzo 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 marzo 2019

Ultimo verificato

1 luglio 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • AGTC-AAT-002
  • 2009-014286-20 (Identificatore di registro: EudraCT)
  • R01HL069877 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • R01FD003896 (Sovvenzione/contratto della FDA degli Stati Uniti)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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