RAAV1-CB-hAAT:n turvallisuus- ja tehokkuustutkimus alfa-1-antitrypsiinipuutokselle
maanantai 18. maaliskuuta 2019 päivittänyt: Applied Genetic Technologies Corp
Monipaikkainen, vaihe 2, turvallisuus- ja tehokkuuskoe alfa-1-antitrypsiiniä (rAAV1-CB-hAAT) ilmentävälle yhdistelmä-Adenoon liittyvälle virusvektorille potilailla, joilla on alfa-1-antitrypsiinipuutos
Rekombinantin adenoassosioituneen virus (rAAV) alfa-1 antitrypsiini (AAT) vektorin (rAAV1-CB-hAAT) lihaksensisäisen (IM) annon turvallisuuden ja tehokkuuden arviointi AAT-puutteellisilla aikuisilla kolmella annostasolla [6,0 × 10e11, 1,9 × 10e12 ja 6,0 × 10e12 vektorigenomipartikkeleita (vg) ruumiinpainokiloa kohden].
Rahoituslähteet – FDA:n orpotuotteiden kehitystoimisto ja NIH National Heart, Lung and Blood Institute
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus on ei-satunnaistettu, avoin, monikeskus, peräkkäinen, kolmihaarainen, vaiheen 2 kliininen tutkimus, jossa arvioidaan rAAV1-CB-hAAT-vektorin antamisen turvallisuutta ja tehoa im-injektiolla. Jokainen osallistuja saa rAAV1-CB-hAATin kerran. Kolme kolmen henkilön ryhmää saavat rAAV1-CB-hAAT:tä annostasoilla 6 x 10e11 vg/kg, 1,9 x 10e12 vg/kg tai 6 x 10e12 vg/kg im-injektiona. Ryhmän 1 koehenkilöt saavat yhteensä 10 IM-injektiota jaettuna yhteen lihaskohtaan, ryhmän 2 koehenkilöt saavat yhteensä 32 im-injektiota kolmeen lihaskohtaan ja ryhmän 3 koehenkilöt saavat 100 im-injektiota 10 kohtaan jaettuna. lihaskohdat. Jokainen injektio annetaan 1,35 ml:n tilavuudessa sopivalla vektoripitoisuudella halutun vektoriannoksen saavuttamiseksi.
Kolme ryhmää otettiin mukaan peräkkäin, ja tieto- ja turvallisuusvalvontalautakunta tarkasteli turvallisuustiedot ennen kunkin korkeamman annostason ryhmän rekisteröintiä.
Turvallisuutta seurattiin arvioimalla haittatapahtumat, hematologiset ja kliiniset kemialliset parametrit, lihaskoepalan histologinen tutkimus ja seerumin AAT-vasta-aineiden mittaaminen. Teho mitattiin arvioimalla M-spesifisen AAT:n ja kokonais-AAT:n seerumipitoisuudet ja seerumin AAT-fenotyyppi määritettynä isoelektrisillä fokusointigeeleillä. Lisätietoihin sisältyi vektorin esiintyminen veressä tai siemennesteessä, muutokset seerumin anti-AAV-vasta-ainetiittereissä ja muutokset T-soluvasteissa AAV:lle ja AAT:lle.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
9
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Dublin, Irlanti, 2
- Beaumont Hospital
-
-
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Yhdysvallat, 80206
- National Jewish Health
-
-
Massachusetts
-
Worcester, Massachusetts, Yhdysvallat, 01655
- University of Massachusetts Medical Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 75 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Sinulla on diagnosoitu AAT-puutos, joka määritellään alle 11 µM seerumin AAT-tasolla ja fenotyyppi tai genotyyppi, joka on joko homotsygoottinen PI*Z:n suhteen tai heterotsygoottinen yhdiste, joka koostuu PI*Z:sta ja toisesta alleelista, jonka tiedetään liittyvän sairauteen
- Olla vähintään 18 ja enintään 75 vuotta vanha
- Pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1) > 25 % ennustetusta arvosta (keuhkoputkia laajentavan lääkkeen jälkeen)
- Paino ≤ 90 kg
- Et saa AAT augmentaatiohoitoa tällä hetkellä tai viimeisten 3 kuukauden aikana etkä aio aloittaa tällaista hoitoa vähintään 12 kuukauteen rAAV1-CB-hAAT:n antamisen jälkeen
- Ole valmis lopettamaan aspiriinin, aspiriinia sisältävien tuotteiden ja muiden lääkkeiden, jotka voivat muuttaa verihiutaleiden toimintaa, 7 päivää ennen annostelua ja jatkamaan aikaisintaan 24 tunnin kuluttua annoksen antamisesta
Sinulla on hyväksyttävät laboratorioparametrit:
- Hemoglobiini ≥ 11,2 g/dl naisilla, ≥ 12,8 g/dl miehillä,
- Valkosolujen määrä 3 300 - 12 000 solua/mm3,
- Verihiutalemäärä 125 000 - 550 000/mm3,
- Seerumin kreatiinikinaasi (CK) ≤ 3 kertaa normaalin yläraja tutkimuslaboratoriossa,
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2 kertaa normaalin yläraja tutkimuslaboratoriossa,
- Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja tutkimuslaboratoriossa,
- Seerumin kreatiniini normaalialueella tutkimuslaboratoriota varten,
Protrombiiniaika (PT) ≤ 14,5 sekuntia ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT)
≤ 36 sekuntia,
- Normaali virtsan mittatikku (negatiivinen glukoosi, negatiivinen hemoglobiini ja negatiivinen tai vähäinen proteiini),
Hedelmällisessä iässä oleville naisille:
- Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) seulonnassa ja lähtötilanteessa (2 päivän sisällä ennen tutkimusaineen antamista)
- Sopimus käyttää johdonmukaisesti esteehkäisyä (kondomi, pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä) tai muuta ehkäisyä (esim. kohdunsisäinen väline tai hormonaalinen ehkäisy) seulontakäynnistä 12 kuukauden kuluttua rAAV1-CB-hAAT:n antamisesta seksuaalisen toiminnan varalta, joka voi johtaa raskauteen
- Lisääntymiskykyisille miehille suostumus käyttämään jatkuvasti esteehkäisyä (kondomia, jossa on spermisidiä) 12 kuukauden ajan rAAV1-CB-hAAT:n annon jälkeen, jos seksuaalinen toiminta voi johtaa raskauteen,
- Anna allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen seulontaa
Poissulkemiskriteerit:
- Minkä tahansa AAV-geeniterapiatuotteen vastaanottaminen etukäteen
- Antikoagulanttien tai verihiutaleiden vastaisten aineiden käyttö 7 päivän sisällä ennen tutkimusaineen antamista
- Historiallinen immuunivaste ihmisen AAT:n lisäyshoidolle, mikä on osoituksena kliinisestä haitallisesta immuunivasteesta infuusiolle ja/tai heikentyneestä terapeuttisesta vaikutuksesta yhdessä seerumin anti-AAT-vasta-aineiden dokumentoinnin kanssa
- Akuutin oraalisen tai suonensisäisen antibioottihoidon käyttö hengitystieinfektioon 28 päivän aikana ennen tutkimusaineen antamista (pitkäaikainen ylläpito tai krooninen suppressiiviset oraaliset antibiootit ja antibiootit muuhun kuin hengitystieaiheeseen ovat sallittuja)
- Oraalisten tai systeemisten kortikosteroidien käyttö 28 päivän sisällä ennen tutkimusaineen antamista
- Minkä tahansa tutkimusaineen tai minkä tahansa immunosuppressiivisen lääkkeen käyttö 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
- Hedelmällisessä iässä oleville naisille positiivinen raskaustesti seulonnassa tai lähtötilanteessa (2 päivän sisällä ennen rAAV1-CB-hAAT:n antamista) Huomautus: Cincinnati Children's Hospital Medical Centerin toimipaikassa hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saaneet ilmoittautua tutkimukseen.
- Naiset, jotka imettävät
- Sinulla on merkittävä poikkeava EKG-löydös seulonnassa ja/tai sydänsairaus (esim. äskettäinen sydäninfarkti tai CHF) viimeisen 6 kuukauden aikana
- Sinulla on ollut keuhkopöhö tai keuhkoembolia viimeisen 6 kuukauden aikana
- sinulla on ollut immuunipuutos tai muu sairaus, joka saa tutkijan uskomaan, että osallistuja ei voi noudattaa protokollan vaatimuksia tai joka voi asettaa osallistujan osallistumisriskiin, jota ei voida hyväksyä
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Pieni annos
rAAV1-CB-hAAT annostasolla 6 x 10e11 vg/kg
|
Rekombinantti adeno-assosioitunut virusvektori, joka ilmentää ihmisen alfa-1-antitrypsiiniä
|
|
Kokeellinen: Keskimääräinen annos
rAAV1-CB-hAAT annostasolla 1,9 x 10e12 vg/kg
|
Rekombinantti adeno-assosioitunut virusvektori, joka ilmentää ihmisen alfa-1-antitrypsiiniä
|
|
Kokeellinen: Suuri annos
rAAV1-CB-hAAT annostasolla 6 x 10e12 vg/kg
|
Rekombinantti adeno-assosioitunut virusvektori, joka ilmentää ihmisen alfa-1-antitrypsiiniä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Asteen 3 tai 4 haittatapahtumien esiintymistiheys
Aikaikkuna: 1 vuoden aikana tutkimusaineen annon jälkeen
|
1 vuoden aikana tutkimusaineen annon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset seerumin M-spesifisessä alfa-1-antitrypsiinipitoisuudessa
Aikaikkuna: Kuukausina 6-12 tutkimusagentin annon jälkeen
|
Tulokset ovat keskiarvo ± SD esikäsittelylle (seulonta ja lähtötaso) ja kuukauden 6-12 arvot ja keskiarvo ± SE erolle esikäsittelyn ja kuukauden 6-12 välillä keskiarvot 2 koehenkilölle pieniannoksisessa ryhmässä ja 3 koehenkilölle. kussakin kahdessa muussa ryhmässä.
Seerumin M-spesifisten AAT-pitoisuuksien määrittämiseen käytetyllä monoklonaalisella vasta-aineella on hyvin vähän ristireaktiivisuutta Z-tyypin AAT:n kanssa, mutta se ristireagoi voimakkaasti S-tyypin AAT:n kanssa, mikä aiheuttaa tämän määrityksen tulokset harhaanjohtavasti korkealle kohteelle 303 matalan annoksen ryhmässä.
|
Kuukausina 6-12 tutkimusagentin annon jälkeen
|
|
Muutokset seerumin kokonaisalfa-1-antitrypsiinipitoisuuksissa
Aikaikkuna: Kuukausina 6-12 tutkimusagentin annon jälkeen
|
Tulokset ovat keskiarvo ± SD esikäsittelylle (seulonta ja lähtötaso) ja kuukausien 6-12 tiedoille ja keskiarvo ± SE erolle esikäsittelyn ja kuukauden 6-12 keskiarvojen välillä 3 koehenkilölle ryhmää kohti.
|
Kuukausina 6-12 tutkimusagentin annon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Terence R. Flotte, MD, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA
- Päätutkija: Bruce C. Trapnell, MD, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH
- Päätutkija: Robert A. Sandhaus, MD, PhD, National Jewish Health, Denver, CO
- Päätutkija: Noel G. McElvaney, MB, BCh, BAO, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Brantly ML, Chulay JD, Wang L, Mueller C, Humphries M, Spencer LT, Rouhani F, Conlon TJ, Calcedo R, Betts MR, Spencer C, Byrne BJ, Wilson JM, Flotte TR. Sustained transgene expression despite T lymphocyte responses in a clinical trial of rAAV1-AAT gene therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 22;106(38):16363-8. doi: 10.1073/pnas.0904514106. Epub 2009 Aug 12. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 13;106(41):17606.
- Flotte TR, Trapnell BC, Humphries M, Carey B, Calcedo R, Rouhani F, Campbell-Thompson M, Yachnis AT, Sandhaus RA, McElvaney NG, Mueller C, Messina LM, Wilson JM, Brantly M, Knop DR, Ye GJ, Chulay JD. Phase 2 clinical trial of a recombinant adeno-associated viral vector expressing alpha1-antitrypsin: interim results. Hum Gene Ther. 2011 Oct;22(10):1239-47. doi: 10.1089/hum.2011.053. Epub 2011 Aug 24.
- Mueller C, Chulay JD, Trapnell BC, Humphries M, Carey B, Sandhaus RA, McElvaney NG, Messina L, Tang Q, Rouhani FN, Campbell-Thompson M, Fu AD, Yachnis A, Knop DR, Ye GJ, Brantly M, Calcedo R, Somanathan S, Richman LP, Vonderheide RH, Hulme MA, Brusko TM, Wilson JM, Flotte TR. Human Treg responses allow sustained recombinant adeno-associated virus-mediated transgene expression. J Clin Invest. 2013 Dec;123(12):5310-8. doi: 10.1172/JCI70314. Epub 2013 Nov 15.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Tiistai 1. kesäkuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Lauantai 1. lokakuuta 2011
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 1. lokakuuta 2015
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 21. tammikuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 21. tammikuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 22. tammikuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 28. maaliskuuta 2019
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 18. maaliskuuta 2019
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. heinäkuuta 2016
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- AGTC-AAT-002
- 2009-014286-20 (Rekisterin tunniste: EudraCT)
- R01HL069877 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- R01FD003896 (Yhdysvaltain FDA:n apuraha/sopimus)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .